A mais nova classe de medicamentos para Alzheimer mostrou pela primeira vez que pode retardar a própria doença. Esses tratamentos geralmente permitem que os pacientes permaneçam independentes por mais 10 meses. Os medicamentos, conhecidos como anticorpos monoclonais, atuam reduzindo os níveis de amiloide, uma proteína prejudicial que se acumula no cérebro. No entanto, os pacientes devem receber grandes doses por infusão, uma ou duas vezes por mês.
Os cientistas procuram agora formas de tornar o tratamento menos frequente e potencialmente mais eficaz. Pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Washington, em St. Louis, criaram uma imunoterapia celular experimental que requer apenas uma injeção. Em camundongos, a terapia preveniu a formação de placas amilóides quando administrada antes do início do acúmulo de placas. Quando ratos que já tinham placas foram tratados, a quantidade de amiloide no cérebro foi reduzida aproximadamente pela metade.
Os resultados foram publicados em 5 de março Ciência.
Conversão de astrócitos em células de limpeza de placas
A nova estratégia é inspirada na terapia com células CAR-T utilizada no tratamento do câncer. Nestes tratamentos, as células T imunes são geneticamente modificadas para identificar e atacar as células cancerígenas. Nesta abordagem à doença de Alzheimer, os cientistas alteraram um tipo diferente de célula. Eles equiparam os astrócitos, um tipo comum de célula cerebral, com um dispositivo de localização CAR que permite que as células se fixem em alvos específicos e os destruam.
Esses astrócitos projetados pelo CAR atuam como poderosas células de limpeza no cérebro. Seu design permite encontrar e remover proteínas prejudiciais que contribuem para o declínio das funções cognitivas.
“Este estudo marca a primeira tentativa bem-sucedida de projetar astrócitos para atingir e remover especificamente placas beta-amilóides no cérebro de camundongos com doença de Alzheimer”, disse o autor sênior do estudo, Marco Colonna, MD, Robert Rock Beliveau, MD, professor de patologia na WashU Medicine. “Embora seja necessário fazer mais trabalho para otimizar a abordagem e abordar potenciais efeitos colaterais, estes resultados abrem uma nova e excitante oportunidade para o desenvolvimento de astrócitos CAR na imunoterapia de doenças neurodegenerativas e até mesmo de tumores cerebrais”.
Como as placas amilóides danificam o cérebro
A doença de Alzheimer começa quando uma proteína pegajosa chamada beta amilóide se acumula no cérebro e forma placas. Esses depósitos causam uma série de alterações prejudiciais que eventualmente levam ao encolhimento do cérebro e à redução da função cognitiva.
Normalmente, as células imunológicas do cérebro, conhecidas como microglia, ajudam a remover os resíduos celulares. No entanto, durante doenças neurodegenerativas como a doença de Alzheimer, estas células podem ficar sobrecarregadas e perder a capacidade de proteger o cérebro de substâncias nocivas.
Reprogramando células cerebrais para remover amiloide
Para reduzir a carga sobre a microglia, o primeiro autor Yun Chen, PhD, então estudante de pós-graduação trabalhando nos laboratórios de Colonna e David M. Holtzman, MD, Barbara Burton, e Reuben M. Morris III, professor emérito de neurologia na WashU Medicine, concentrou-se em astrócitos. Os astrócitos são as células mais abundantes no cérebro e normalmente ajudam a manter um ambiente saudável para os neurônios.
Chen reprojetou astrócitos para se tornarem células especializadas que limpam a amiloide. Ele introduziu um gene que produz um receptor de antígeno quimérico (CAR) em astrócitos usando um vírus inofensivo injetado em camundongos. Uma vez expresso na superfície dos astrócitos, o CAR permitiu que as células capturassem e engolissem proteínas beta-amilóides. Com esta capacidade adicional, os astrócitos concentraram-se na remoção de placas beta-amilóides em ratos propensos a desenvolvê-las. Os astrócitos normalmente ajudam a manter a ordem no cérebro.
Testando a terapia em camundongos propensos a Alzheimer
Ratos portadores de mutações genéticas associadas a um maior risco de doença de Alzheimer começam a desenvolver placas beta-amilóides que preenchem o cérebro por volta dos seis meses de idade. Chen, agora pós-doutorando no laboratório de Holtzman, testou a terapia em dois grupos desses ratos. Um grupo recebeu o vírus com o gene CAR antes do aparecimento das placas, enquanto o outro grupo recebeu o tratamento depois que seus cérebros já estavam cheios de placas. Os pesquisadores então esperaram três meses para avaliar os resultados.
Em camundongos jovens, os astrócitos CAR modificados interromperam a formação de placas. Por volta dos seis meses de idade, quando os cérebros dos ratos não tratados estavam normalmente cheios de placas amilóides, os ratos tratados não apresentavam placas.
Em ratos idosos cujos cérebros já estavam cheios de placas no início do tratamento, a terapia reduziu o nível de placas amilóides em cerca de 50% em comparação com ratos que receberam o vírus que não continha o gene CAR.
Uma potencial terapia de injeção única
Os pesquisadores registraram uma patente para seu método de desenvolvimento de astrócitos CAR com a ajuda do Escritório de Gestão de Tecnologia da WashU.
“Consistente com as terapias com anticorpos, esta nova imunoterapia CAR-astrócitos é mais eficaz quando administrada no início da doença”, disse Holtzman, coautor do artigo. “Mas o que é diferente e pode ter implicações para os cuidados clínicos é uma única injeção que reduziu com sucesso o número de proteínas cerebrais prejudiciais em ratos”.
Potencial futuro para a doença de Alzheimer e tumores cerebrais
A equipe de pesquisa planeja continuar a melhorar a terapia com astrócitos CAR. O trabalho futuro se concentrará em melhorar a precisão com que as células atacam as proteínas prejudiciais, garantindo ao mesmo tempo que a atividade normal das células cerebrais não seja interrompida.
Os investigadores também acreditam que esta tecnologia pode ser adaptada para outras doenças. Ao modificar o dispositivo CAR homing para reconhecer marcadores encontrados em tumores cerebrais, os astrócitos poderiam ser potencialmente redirecionados da limpeza de detritos para a morte direta de células tumorais. Esta estratégia poderá eventualmente levar a novos tratamentos para tumores cerebrais e outras doenças que afectam o sistema nervoso central.
