Por mais de uma década, os cientistas testaram com grandes esperanças uma classe de medicamentos contra o câncer conhecidos como inibidores de BET. A ciência por trás deles parecia forte. Muitos tumores dependem de oncogenes que são ativados por proteínas de “domínio bromo e extraterminal” (BET), portanto, esperava-se que o bloqueio dessas proteínas retardasse o crescimento do câncer. Em experiências de laboratório, esta abordagem funcionou frequentemente. Mas em pacientes reais, os resultados foram muito menos impressionantes, com benefícios modestos, efeitos secundários notáveis e nenhuma forma fiável de prever quem poderia responder.
Agora, investigadores do Instituto Max Planck de Imunobiologia e Epigenética (MPI-IE), em Freiburg, acreditam ter descoberto a causa raiz desta lacuna entre a teoria e a realidade. Seus resultados também apontam para uma forma mais precisa de projetar tratamentos futuros.
Repensando as proteínas BET como alvos de drogas
Os inibidores BET foram projetados para bloquear uma característica comum que todas as proteínas BET usam para se ligar à cromatina, a estrutura densa do DNA e das proteínas onde os genes são armazenados e controlados. A ideia era simples. Se você impedir que essas proteínas se liguem à cromatina, poderá desligar o mecanismo que ativa os genes causadores de câncer.
Esta estratégia baseou-se no pressuposto básico de que todas as proteínas BET se comportam da mesma maneira. Uma nova pesquisa do laboratório de Asifa Akhtar mostra que as suposições não são verdadeiras. O estudo mostra que duas importantes proteínas BET, BRD2 e BRD4, na verdade realizam tarefas diferentes em diferentes estágios de ativação genética.
BRD4 está envolvido posteriormente no processo. Isso ajuda a liberar a RNA polimerase II, a enzima que move os genes para a transcrição ativa. A maioria dos tratamentos modernos concentra-se nesta fase. Em contraste, o BRD2 funciona mais cedo, ajudando a montar e organizar os componentes moleculares necessários para iniciar a transcrição.
“Gerenciador” molecular por trás da ativação genética
Como o BRD2 e o BRD4 atuam em pontos diferentes, o bloqueio de ambos ao mesmo tempo, como fazem muitos medicamentos atuais, interfere em múltiplas etapas da ativação do gene. Isto pode levar a efeitos imprevisíveis e dependentes do contexto.
“Pense na ativação genética como uma performance no palco. O BRD2 prepara o palco: monta adereços, figurinos e atores para garantir que a produção corra bem. O BRD2 então dá ao BRD4, o ator, um sinal de ‘início’ para iniciar a performance”, diz Asifa Akhtar, que liderou a pesquisa no MPI-IE. “Pesquisas anteriores concentraram-se quase inteiramente no desempenho. Nossos dados mostram que o trabalho de ajuste realizado anteriormente é igualmente importante para a ativação genética”, explica Asifa Akhtar.
Durante muitos anos, o BRD2 foi considerado menos importante que o BRD4. Novas descobertas desafiam esta visão. Uma razão é como o BRD2 responde aos sinais dentro da célula. A enzima MOF coloca marcas químicas na cromatina chamadas acetilação de histonas. Essas tags atuam como um sistema de orientação que indica quais genes devem ser ativados e onde o BRD2 deve iniciar seu trabalho.
O BRD2 é particularmente sensível a esses “marcadores”. Quando o MOF é removido, o BRD2 não consegue mais permanecer ligado à cromatina, enquanto outras proteínas BET permanecem praticamente intactas. “As descobertas apoiam um modelo no qual a cromatina acetilada cria uma plataforma que permite que proteínas reguladoras como o BRD2 se concentrem e preparem a maquinaria de transcrição para quando for necessária”, diz o primeiro autor Umut Erdagdu do laboratório de Akhtar.
O papel do agrupamento no controle genético
Além de reconhecer estes sinais, o BRD2 também ajuda a organizar o layout físico da maquinaria de transcrição. Forma agrupamentos em locais de genes, reunindo componentes essenciais exatamente onde são necessários para iniciar a transcrição.
“Para entender a importância do agrupamento para a transcrição gênica, removemos apenas uma determinada parte do BRD2 responsável pela formação do agrupamento, deixando o restante da proteína intacto”, explica Umut Erdagdu.
O resultado foi dramático. Embora o BRD2 ainda estivesse presente no núcleo, a transcrição do gene diminuiu quase na mesma extensão que quando toda a proteína foi removida. “Isso demonstra que o agrupamento não é um efeito colateral, mas uma característica funcional da regulação transcricional. E, como um gerente de palco, o BRD2 garante que cada artista e cada peça de equipamento estejam no lugar antes que a cortina suba”, diz Asifa Akhtar.
Rumo a uma terapia mais precisa do câncer
Esses insights apontam para uma nova direção no desenvolvimento de medicamentos contra o câncer. Em vez de bloquear amplamente todas as proteínas BET através da sua capacidade comum de se ligar à cromatina, as terapias futuras podem concentrar-se nos papéis distintos do BRD2 e BRD4.
Ao visar estas proteínas, os investigadores serão capazes de criar tratamentos mais eficazes e mais previsíveis. Compreender como cada proteína contribui para a ativação genética pode ajudar a refinar estratégias que melhor correspondam à biologia de diferentes tipos de câncer.
Principais conclusões
- Por que alguns medicamentos contra o câncer não funcionam: Pesquisadores do Instituto Max Planck de Imunobiologia e Epigenética descobriram por que os inibidores de BET não funcionam tão bem quanto esperado em ensaios clínicos, apesar de mostrarem uma forte promessa inicial.
- Duas proteínas, duas funções diferentes: O estudo mostra que as proteínas BET BRD2 e BRD4 desempenham papéis diferentes na ativação genética. Esta importante diferença ajuda a explicar por que direcioná-los em conjunto pode não funcionar conforme o esperado.
- O caminho para um melhor tratamento: A maioria dos medicamentos modernos bloqueia ambas as proteínas ao mesmo tempo. As novas descobertas sugerem que um direcionamento mais preciso de BRD2 e BRD4 poderia levar a terapias contra o câncer mais eficazes e previsíveis.
