Cientistas da Universidade da Califórnia, em Los Angeles, descobriram um grupo prejudicial de células imunológicas que se acumulam silenciosamente nos tecidos envelhecidos e no fígado de pessoas com doença hepática gordurosa. Quando estas células foram removidas dos ratos, a inflamação foi drasticamente reduzida e os danos no fígado foram revertidos, mesmo quando os animais continuaram a comer uma dieta pouco saudável.
Um estudo publicado em Envelhecimento da naturezaconcentre-se na senescência celular, um processo induzido pelo estresse no qual as células param de se dividir, mas não morrem. Estas células remanescentes, muitas vezes chamadas de “células zumbis”, permanecem ativas nos tecidos e emitem um fluxo constante de sinais inflamatórios que podem danificar as células circundantes.
“As células senescentes são bastante raras, mas pense nelas como um carro quebrado na 405”, disse Anthony Covarrubias, autor sênior do estudo e membro do Centro Eli e Edith Broad de Medicina Regenerativa e Pesquisa com Células-Tronco da UCLA. “Apenas um carro parado pode criar um congestionamento no trânsito por quilômetros. Agora imagine cinco ou dez deles se acumulando lentamente. É isso que essas células fazem ao tecido: mesmo uma pequena quantidade delas causa enormes perturbações.”
Resolvendo o mistério dos macrófagos
Durante anos, os investigadores questionaram se os macrófagos, as células imunitárias que patrulham o corpo e limpam os detritos, podem realmente envelhecer. Muitos acreditavam que não conseguiriam. Uma razão para a confusão é que os macrófagos saudáveis já apresentam algumas das características moleculares observadas nas células senescentes, tornando difícil distinguir entre um estado normal e um estado disfuncional.
A equipe da UCLA resolveu este problema descobrindo uma assinatura molecular distinta. Eles descobriram que uma combinação de duas proteínas, p21 e TREM2, marca de forma confiável os macrófagos que estão de fato envelhecendo e não funcionando mais adequadamente, ao mesmo tempo que causa inflamação nos tecidos próximos.
Usando este marcador, os pesquisadores observaram mudanças dramáticas com a idade. Em camundongos jovens, apenas cerca de 5% dos macrófagos hepáticos tornam-se senescentes. Em ratos idosos, este número aumentou para 60-80%, o que corresponde de perto ao aumento da inflamação crónica do fígado observada com o envelhecimento.
Colesterol como gatilho chave
O envelhecimento não é o único factor nesta acumulação. Os pesquisadores descobriram que o excesso de colesterol também pode levar os macrófagos ao envelhecimento. Quando macrófagos saudáveis foram expostos a níveis elevados de colesterol LDL no laboratório, pararam de se dividir, começaram a libertar proteínas inflamatórias e exibiram a mesma assinatura p21-TREM2.
“Do ponto de vista fisiológico, os macrófagos podem controlar o metabolismo do colesterol”, disse Ivan Saladai-Perez, primeiro autor do novo estudo e estudante de pós-graduação no laboratório Covarrubias. “Mas cronicamente, é patológico. E se você olhar para a doença do fígado gorduroso, que é causada por excessos e muito colesterol no sangue, parece que o excesso de colesterol é o principal fator do envelhecimento da população de macrófagos.”
Isto levanta a possibilidade de que dietas ricas em gordura e colesterol possam acelerar o envelhecimento biológico, promovendo a senescência de macrófagos não apenas no fígado, mas também em outros órgãos, como cérebro, coração e tecido adiposo.
Limpar células senescentes reverte danos ao fígado
Para testar se a remoção destas células poderia melhorar a saúde, a equipa tratou ratos com ABT-263, um medicamento concebido para eliminar selectivamente células senescentes. Os efeitos foram dramáticos. Ratos alimentados com uma dieta rica em gordura e colesterol tiveram seus fígados reduzidos de cerca de 7% do peso corporal para 4-5% mais saudáveis. O peso corporal também caiu cerca de 25%, passando de cerca de 40 gramas para cerca de 30 gramas.
Os fígados tratados pareciam menores e mais saudáveis, com uma cor vermelha normal em comparação com os fígados aumentados e amarelados em animais não tratados.
Os resultados sugerem que a remoção apenas dos macrófagos senescentes pode levar a grandes melhorias metabólicas, mesmo sem uma mudança na dieta. “Foi isso que me impressionou”, disse Saladai-Perez. “A eliminação de células senescentes não apenas retarda a doença hepática gordurosa – na verdade a reverte.”
Evidência em doença hepática humana
Para ver se as descobertas se aplicam aos seres humanos, os investigadores analisaram um conjunto existente de dados genómicos provenientes de biópsias de fígado humano. Eles descobriram que a mesma assinatura dos macrófagos senescentes era significativamente maior nos fígados doentes do que nos saudáveis. Isto sugere que a senescência dos macrófagos também pode contribuir para a doença hepática crónica em humanos.
O problema é particularmente grave em Los Angeles, onde cerca de 30-40% dos residentes sofrem de doença hepática gordurosa, com taxas ainda mais elevadas entre os hispânicos. As opções de tratamento permanecem limitadas e ainda faltam ferramentas de detecção precoce.
“Esta é uma enorme crise de saúde pública”, disse Covarrubias, que também é professor associado de microbiologia, imunologia e genética molecular. “Estamos vendo doença hepática gordurosa em cada vez mais jovens. Por isso, estamos muito entusiasmados em tomar algumas medidas para entender o que a causa e identificar os tipos de células que poderemos atingir”.
Rumo a novos tratamentos e exposição mais ampla
Embora o ABT-263 tenha funcionado em camundongos, é muito tóxico para uso generalizado em humanos. A equipe de pesquisa planeja encontrar compostos mais seguros que possam remover seletivamente macrófagos senescentes sem efeitos colaterais prejudiciais.
Eles também estão investigando se processos semelhantes ocorrem em outras doenças relacionadas à idade. No cérebro, por exemplo, a microglia, que são os macrófagos do sistema nervoso central, pode envelhecer em doenças como a doença de Alzheimer quando encontra grandes quantidades de detritos celulares.
Um mecanismo comum de envelhecimento e doença
As descobertas apoiam a hipótese da gerociência, que sugere que um único processo básico de envelhecimento pode causar múltiplas doenças. Neste caso, a acumulação de macrófagos senescentes pode contribuir para uma variedade de condições, desde doença hepática gordurosa até aterosclerose, doença de Alzheimer e cancro.
“Se você realmente compreender os mecanismos subjacentes que impulsionam a inflamação com o envelhecimento, poderá direcionar esses mesmos mecanismos para tratar não apenas a doença hepática gordurosa, mas também a aterosclerose, a doença de Alzheimer e o câncer”, disse Saladey-Perez. “Tudo se resume a compreender como essas células surgem em primeiro lugar.”
O estudo foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde, pela Fundação Glenn para Pesquisa Médica, pela Federação Americana de Pesquisa sobre Envelhecimento e pelo Centro de Pesquisa em Diabetes da UCLA-UCSD.
