Os cistos epidermóides intracranianos são tumores cerebrais extremamente raros que, embora de crescimento lento, podem causar sérios problemas ao aderirem a áreas importantes do cérebro. Liderados por Manuel Ferreira Jr., do Centro Médico da Universidade de Washington, pesquisadores do Departamento de Neurocirurgia estudaram de perto esses tumores para determinar suas causas genéticas subjacentes e identificar novas oportunidades de tratamento. O seu trabalho inovador, publicado na revista Cancers, destaca descobertas importantes sobre como estes tumores podem desenvolver-se e funcionar.
A equipe utilizou um método sofisticado chamado sequenciamento completo do exoma, que se concentra na decodificação das regiões do DNA responsáveis pela produção de proteínas. “Os cistos epidermóides são pouco estudados porque são muito raros. Como resultado, a cirurgia é a opção de tratamento mais eficaz. Se os cistos estiverem localizados perto de estruturas importantes do cérebro, a cirurgia pode ser complicada e às vezes impossível. Embora esses cistos sejam geralmente de crescimento lento, há um risco de transformação maligna ao longo do tempo. “Usando técnicas genéticas avançadas, podemos identificar mutações e vias biológicas que levam à malignidade nesses tumores, que podem ser controladas pelos medicamentos existentes. permitindo-nos abordá-los e preveni-los.”, observou o Dr. Manuel Ferreira.
A sua investigação encontrou várias alterações genéticas, incluindo mutações específicas associadas ao sistema imunitário e à substância que envolve as células, chamada matriz extracelular, que desempenha um papel importante nas interacções celulares que lhes permitem desempenhar as suas funções biológicas. “A genética dos quistos epidermóides era anteriormente desconhecida. Estes resultados são entusiasmantes porque apoiam a existência de um mecanismo favorável ao tumor que pode manipular o sistema imunitário para evitar a detecção pelo sistema imunitário do corpo e promover o crescimento do tumor”, explicou a Dra.
Outra descoberta importante foi a descoberta de mutações em dois genes principais, NOTCH2 e USP8. Esses genes desempenham papéis na sinalização celular e na regulação de proteínas, e mutações neles podem promover a proliferação celular e a evasão imunológica em outras doenças malignas. Curiosamente, a mutação destes genes afetou a maioria dos casos incluídos no estudo. “A identificação de mutações recorrentes em NOTCH2 e USP8, que são comumente mutadas e caracterizadas em tumores bem estudados, fornece informações valiosas sobre cistos epidermóides intracranianos; o panorama genético desses tumores não foi explorado anteriormente”. , explicou o Dr.
O estudo também revelou que os tumores estão associados à desregulação de uma grande cascata chamada fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K), proteína quinase B (AKT) e via do alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR). “PI3K-AKT-mTOR é um fator bem caracterizado de câncer. Os inibidores direcionados a essa via já foram aprovados pela FDA e proporcionaram benefícios significativos aos pacientes com tumor”, observou o Dr. Ferreira.
Outra importante área de pesquisa concentra-se na relação entre metas que mudam frequentemente. NOTCH2, USP8 e PI3K-AKT-mTOR têm sido intimamente ligados à resposta imune em estudos sobre câncer, apoiando a ideia de que o escape do sistema imunológico pode desempenhar um papel importante no desenvolvimento de cistos epidermóides intracranianos. “A interferência entre todas essas alterações genéticas permite que esses tumores cerebrais se escondam do sistema imunológico e permitam que cresçam e progridam, abrindo a porta para a exploração de terapias que ajudem o sistema imunológico a reconhecer e atacar corretamente esses tumores”. Dr. Ferreira observou.
Os investigadores também enfatizaram o potencial de utilização de medicamentos existentes de novas formas para combater estas alterações genéticas. Por exemplo, medicamentos que bloqueiam a via de sinalização NOTCH2, um sistema de comunicação molecular entre células, já utilizado para tratar alguns tipos de cancro, poderiam ser usados para tratar estes tumores cerebrais. Da mesma forma, os medicamentos direcionados à via PI3K-AKT-mTOR podem fornecer outra opção terapêutica. A imunoterapia pode ser promissora para cistos epidermóides intracranianos porque ajuda o sistema imunológico do paciente a combater os tumores, ao mesmo tempo que inibe a capacidade do tumor de escapar do sistema imunológico.
Dr. Barada enfatizou a importância destas descobertas: “Ao compreender as alterações genéticas e os mecanismos que desencadeiam estes tumores cerebrais, podemos trabalhar para desenvolver tratamentos não-cirúrgicos, que são uma opção eficaz, mas não possível para todos os casos.”
O estudo representa um avanço significativo, estabelecendo as bases para uma compreensão mais profunda dos mecanismos por trás destes tumores raros e abrindo caminho para o desenvolvimento de terapias adicionais.
Nota de diário
Kondaboyna, S.; Parrish, O.; Parada, CA; Ferreira, M., Jr. “Sequenciamento completo do exoma de cistos epidermóides intracranianos revela mecanismos relacionados ao sistema imunológico e alvos potenciais.” Câncer, 2024. DOI: https://doi.org/10.3390/cancers16203487
Sobre os professores
Dra Carolina ParadaM.Sc., Ph.D., é professor assistente da Faculdade de Medicina da Universidade de Washington e membro do Fred Hutchinson Cancer Center. Sua pesquisa está na interseção da biomédica e da ciência da computação, onde aplica abordagens multiômicas a modelos cirúrgicos humanos. Ao integrar as múltiplas camadas moleculares da doença, ele pretende descobrir mecanismos subjacentes e identificar alvos acionáveis de valor clínico. Para prever a resposta ao tratamento e o tratamento precoce de cânceres raros, o Dr. Barada usa algoritmos avançados e técnicas de aprendizado de máquina. Através destes esforços, ele procura acelerar a implementação da medicina de precisão na prática clínica.
Manoel FerreiraMD, Ph.D., Chefe de Neurocirurgia da UW Medicine, Codiretor do Alvord Brain Tumor Center da UW Medicine, Diretor Cirúrgico da Base do Crânio e Neurocirurgia Minimamente Invasiva e Programa Multidisciplinar de Hipófise. Ele também é professor e vice-presidente de Neurocirurgia e ocupa as cadeiras Saab e Eve Alvard e Elias Alvard em Neuro-Oncologia.
Dr. Ferreira recebeu seu MD pela Universidade de Georgetown. Ele é certificado em neurocirurgia e treinado no tratamento de tumores complexos do cérebro e da base do crânio. Suas especialidades clínicas incluem múltiplos procedimentos para tumores da base do crânio, cérebro e medula espinhal. Seu laboratório utiliza modelos cirúrgicos humanos e multiômicas para estudar a resistência e a sensibilidade ao tratamento em tumores e lesões vasculares.
