A tetrodotoxina, uma das neurotoxinas naturais mais potentes, fascina pesquisadores há décadas devido às suas aplicações potenciais no tratamento da dor e em terapias clínicas. Dr. do Instituto Nacional de Ciências Biológicas de Pequim. Uma equipe de cientistas liderada por Xiangping Gui produziu agora com sucesso uma síntese total escalonável e assimétrica de tetrodotoxina e seu composto de tetrodotoxina intimamente relacionado. Suas descobertas notáveis são publicadas na revista Nature Communications, revisada por pares.
A tetrodotoxina é bem conhecida por sua capacidade de bloquear os canais de sódio que controlam os sinais nervosos, tornando-a um analgésico e agente anestésico eficaz e potente. No entanto, sua estrutura complexa tornou a produção laboratorial um desafio formidável. Os pesquisadores superaram essas dificuldades elaborando um método prático passo a passo para construí-lo, a partir de um material de partida comum e de fácil obtenção. “Nossa estratégia regulou a síntese de uma estrutura densa de substituintes de heteroátomos, uma estrutura molecular com diferentes tipos de átomos, como oxigênio e nitrogênio, que afetam suas propriedades, possibilitando uma forma prática de sintetizar a tetrodotoxina em uma escala sem precedentes”, explicou o Dr.
Seu método usa uma reação estereosseletiva de Diels-Alder para formar a estrutura central de ciclohexano da molécula, a estrutura do anel de seis carbonos que forma a espinha dorsal de muitas moléculas orgânicas, seguida por transições de grupos funcionais cuidadosamente orquestradas seguidas por hidroxilação descarboxilativa controlada. Notavelmente, a abertura e redução cuidadosamente controladas do anel com ponte oxo que quebra e reorganiza regiões-chave da molécula e uma técnica inovadora usando um catalisador metálico para refinar a estrutura da molécula foram fundamentais para adicionar a estrutura final. Estas etapas sintéticas precisas permitiram aos investigadores produzir quantidades significativamente maiores de tetrodotoxina e do seu isómero 9-ep, um aumento significativo em comparação com esforços anteriores.
A capacidade de sintetizar a tetrodotoxina abre novas portas para a pesquisa clínica e o desenvolvimento de medicamentos. A neurotoxina já se mostra promissora no tratamento da dor intensa, especialmente em pacientes com câncer que não respondem bem aos medicamentos à base de opioides, analgésicos poderosos que atuam bloqueando os sinais de dor no sistema nervoso, mas que podem causar dependência. “Estabelecer uma fonte sintética confiável de tetrodotoxina é importante para mais estudos explorarem seus efeitos no corpo e potenciais aplicações terapêuticas”, disse Cui. Além disso, a abordagem do estudo demonstra o potencial para a montagem de outros compostos complexos, ricos em oxigênio de ocorrência natural, com usos medicinais, levando a avanços na química medicinal, no estudo da concepção e desenvolvimento de compostos para uso em medicina.
Além de suas implicações clínicas, esta pesquisa representa um importante avanço na ciência da construção de moléculas complexas em laboratório, refinando estratégias para a manipulação de arquiteturas complexas, densamente funcionalizadas e estereoquimicamente complexas, particularmente produtos naturais policíclicos altamente oxidados. As descobertas não apenas destacam uma nova abordagem sintética, mas também abrem caminho para estudos adicionais sobre derivados de tetrodotoxina e seu potencial farmacológico. Com uma rota sintética eficiente agora estabelecida, os investigadores estão prontos para explorar novas aplicações desta potente neurotoxina na medicina e não só.
Nota de diário
Beihao Chen, Jing Wang, Shuangfeng Zhang, Yan Wang, Yue Sun, Zhonglin Bai, Qingshui Wu, Xinyu Cheng, Peng Gao, Xiangping Qi. “Síntese total de tetrodotoxina e 9-epitetrodotoxina.” Comunicações da Natureza, 2024. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-024-45037-0
Sobre o autor
Dr. Ele recebeu seu doutorado em química e bioquímica pelo Southwestern Medical Center da Universidade do Texas em 2009. Após treinamento de pós-doutorado na Universidade de Illinois Urbana-Champaign e pesquisa em química clínica no UT Southwestern Medical Center, Dr.
Seu programa de pesquisa concentra-se principalmente na interface da química sintética, biologia química e química medicinal. Seu grupo desenvolveu uma nova reação de acoplamento cruzado usando reagentes de alquil zircônio para ativar, ativar e formar ligações simples sp³C-sp³C e sp³C-heteroátomo. Ele conseguiu com sucesso a síntese total de vários produtos naturais biologicamente ativos e estruturalmente complexos, incluindo a tetrodotoxina e a estricnina. Seu grupo fez contribuições inovadoras para a descoberta de medicamentos, incluindo o desenvolvimento de derivados de ácidos biliares que inibem a infecção pelo vírus da hepatite B, o primeiro medicamento candidato capaz de regular o relógio circadiano em 12 horas e dois novos adesivos moleculares para degradação de proteínas direcionadas e terapia de precisão contra o câncer.
E-mail: qixiangbing@nibs.ac.cn Tel: (086)13011059717; Página inicial: http://qigroup.nibs.ac.cn/
