Como as células estruturais respondem ao estresse prejudicial da radiação, fornecendo formas potenciais de reduzir a inflamação prejudicial e a morte celular? Os cientistas descobriram que a proteína IRF1 (fator regulador do interferon 1) fica ativa após a exposição à radiação, desencadeando uma reação em cadeia que piora os danos celulares. Conhecido pelo seu papel na imunidade inata, o IRF1 normalmente ajuda o corpo a combater patógenos e células cancerígenas. Uma equipe liderada pelo professor Shuyu Zhang, incluindo Feng Gao Geng, Jianhui Chen, Bin Chang e pesquisadores da Universidade de Sichuan e da Universidade de Suzhou, publicou as descobertas na Cellular & Molecular Immunology.
A exposição à radiação causa danos significativos às células, levando à inflamação imediata e a longo prazo. Em órgãos de barreira essenciais, como a pele, os pulmões e os intestinos, as células estruturais respondem a esse estresse e, às vezes, o dano tecidual se estende ao longo do tempo. Este estudo destaca que o IRF1, uma proteína normalmente associada às respostas imunes, torna-se um ator central nessas respostas quando as células estruturais são expostas à radiação. Os pesquisadores descrevem detalhadamente como a radiação ativa o IRF1, com o apoio de proteínas auxiliares específicas e modificações químicas que alteram a atividade do IRF1 bem depois de ele ter sido produzido dentro da célula.
O exame cuidadoso da equipe de pesquisa determinou exatamente como a radiação afeta a ativação e expressão do IRF1. Usando uma técnica precisa para estudar o RNA em células individuais, eles descobriram que a exposição à radiação levou ao aumento da ativação do IRF1 em certas células da pele, como fibroblastos e queratinócitos. Surpreendentemente, esta resposta foi limitada às células estruturais e não às células imunitárias, sugerindo que o papel do IRF1 se estende para além das funções imunitárias tradicionais e pode afectar tipos de células não imunes de formas significativas.
De forma emocionante, os pesquisadores identificaram novos pontos de mudança no IRF1 que controlam a função da proteína após sua formação. Especificamente, eles descobriram que a acetilação e a fosforilação na sequência de localização nuclear do IRF1 permitem que a célula se mova para o núcleo e inicie respostas inflamatórias. A alteração desses locais de sequência de localização nuclear impediu que o IRF1 se movesse para o núcleo da célula, onde normalmente iniciaria uma cadeia de respostas que levaria à inflamação e à morte celular. O professor Zhang explicou: “Através dessas descobertas, demonstramos que a translocação nuclear do IRF1 é essencial para a indução de respostas inflamatórias induzidas pela radiação”. Esta descoberta sugere que atingir estes pontos de mudança pode fornecer uma nova maneira de gerir o dano inflamatório associado à exposição à radiação.
Experimentos repetidos focaram em como diferentes doses e horários de radiação afetaram o comportamento do IRF1 ao longo do tempo. Imitando os regimes convencionais de radioterapia, os níveis de ativação do IRF1 aumentaram de forma constante quando as células foram repetidamente expostas a doses baixas – não foi observado um efeito da exposição a altas doses. Esta resposta relacionada à dose indica que o papel do IRF1 na inflamação pode mudar dependendo do tipo e frequência da radiação, um insight que pode ajudar a informar o projeto da radioterapia e formas de minimizar seus efeitos colaterais.
Além disso, as respostas inflamatórias induzidas pela radiação são particularmente relevantes em pacientes com cancro. A radiação ionizante, amplamente utilizada no tratamento do câncer, provoca lesões cutâneas dolorosas em quase todos os pacientes submetidos à radioterapia. Esta inflamação nas células da pele pode afetar seriamente a qualidade de vida. Como a maioria dos pacientes com câncer são suscetíveis a lesões cutâneas induzidas por radiação, esta pesquisa pode fornecer o alívio necessário, levando a opções de tratamento eficazes.
Inesperadamente, o estudo também revelou um papel de equilíbrio para uma proteína acessória chamada proteína 1 de ligação ao DNA de fita simples, ou SSBP1, que restringe o movimento do IRF1 para o núcleo e inibe sua atividade. Quando os níveis de SSBP1 diminuíram, o IRF1 teve maior probabilidade de atingir o núcleo, levando ao aumento da inflamação e morte celular. Esta descoberta destaca que proteínas essenciais como a SSBP1 ajudam a regular as respostas ao estresse nas células, retardando a atividade do IRF1 e protegendo as células da inflamação excessiva.
Com estas descobertas, os investigadores exploraram potenciais abordagens terapêuticas, identificando dois inibidores de pequenas moléculas que controlam a atividade do IRF1. Os primeiros ensaios destes compostos mostram-se promissores na redução da inflamação e dos danos causados pela radiação, tornando-os candidatos promissores para uso clínico para aliviar os efeitos secundários induzidos pela radiação. Com mais testes, estes inibidores poderão ser adicionados a uma série de tratamentos para gerir os danos causados pela radiação em pacientes, particularmente aqueles submetidos a tratamento contra o cancro.
Curiosamente, esta investigação cruza-se com o estudo das infecções virais. Foi demonstrado que o vírus SARS-CoV-2 que causa a Covid-19 induz uma inflamação semelhante nas células, provocada pelo IRF1. As descobertas da equipe sugerem que as proteínas virais do SARS-CoV-2 podem ativar o IRF1 da mesma forma que a radiação, levando a um processo inflamatório comparável. A sua análise sugere que a proteína viral NSP-10, em particular, desempenha um papel na activação do IRF1, o que pode contribuir para os danos nos tecidos observados em casos graves de COVID-19. De forma promissora, os inibidores de pequenas moléculas identificados neste estudo suprimem a atividade do IRF1 relacionada com o SARS-CoV-2, indicando o seu amplo potencial no tratamento da inflamação de múltiplas causas.
Novas terapias poderão um dia concentrar-se em medicamentos que bloqueiem ou limitem a atividade do IRF1, oferecendo uma abordagem promissora para proteger os pacientes dos efeitos inflamatórios a longo prazo da radioterapia. Ao neutralizar as alterações químicas e as ações das proteínas auxiliares que regulam o IRF1, os cientistas esperam prevenir alguns dos danos celulares associados à exposição repetida à radiação, como observado em tratamentos clínicos.
O estudo fornece uma nova compreensão de como as células estruturais contribuem para a inflamação sob stress, o que poderá abrir caminho a terapias anti-inflamatórias para ajudar não só as vítimas da radiação, mas também indivíduos com doenças como a COVID-19, que podem desenvolver respostas inflamatórias semelhantes. Liderada pelo professor Shuyu Zhang, um cientista líder em pesquisa de radiação nuclear, a equipe fez progressos significativos na elucidação do papel do IRF1 na proteção celular e no controle de danos. O trabalho do professor Zhang em biologia da radiação e inflamação, refletido em mais de 150 artigos publicados, avançou muito na compreensão das lesões causadas pela radiação e nas opções de tratamento para pacientes que enfrentam os efeitos colaterais da radiação.
Nota de diário
Zheng F, Chen J, Chang P, et al., “A ativação de IRF1 mediada por Chaperone e PDM regula a morte celular induzida por radiação e a resposta inflamatória.” Imunologia Celular e Molecular, 2024. DOI: https://doi.org/10.1038/s41423-024-01185-3
