Como é que as células estaminais embrionárias se transformam em células cerebrais e que genes tornam isso possível? Um novo estudo publicado em 5 de janeiro em Neurociência da natureza aborda esse problema com poderosas ferramentas de edição de genes. O estudo foi liderado pelo Prof. Sagiv Shifman do Instituto de Ciências da Vida da Universidade Hebraica de Jerusalém, em colaboração com o Prof. Binaz Yalchin do INSERM, França. A equipe usou telas do genoma CRISPR para identificar genes necessários nos estágios iniciais do desenvolvimento do cérebro.
Os pesquisadores começaram com um objetivo claro: determinar quais genes são necessários para a formação adequada das células cerebrais.
Usando a tecnologia de edição genética CRISPR, eles desligaram individualmente quase 20 mil genes e observaram o que aconteceu quando as células-tronco embrionárias tentaram se transformar em células cerebrais. Os experimentos foram realizados tanto em células-tronco quanto durante sua transformação em células nervosas. Ao desligar os genes um por um, os cientistas puderam determinar exatamente quais eram necessários para que o processo se desenrolasse normalmente.
Esta abordagem sistemática permitiu à equipe delinear as principais etapas da diferenciação neural. No total, identificaram 331 genes cruciais para a produção de neurônios. Muitos desses genes não foram previamente associados ao desenvolvimento inicial do cérebro. As descobertas fornecem uma nova visão sobre os fatores genéticos que podem contribuir para distúrbios do neurodesenvolvimento, incluindo alterações no tamanho do cérebro, autismo e atraso no desenvolvimento.
Descoberta de um novo gene associado a distúrbios cerebrais
Entre as descobertas mais significativas estava a descoberta de que um gene chamado PEDS1 é responsável por um distúrbio do neurodesenvolvimento até então desconhecido.
O PEDS1 é necessário para a produção de plasmalogênios, um tipo específico de fosfolipídio de membrana que é particularmente rico em mielina, o revestimento gorduroso que isola as fibras nervosas. A tela CRISPR revelou que o PEDS1 também desempenha um papel fundamental na formação de células nervosas e que a perda do gene resulta na redução do tamanho do cérebro. Com base nestas observações, os investigadores levantaram a hipótese de que a falta de PEDS1 pode interferir no desenvolvimento do cérebro em humanos.
Esta ideia foi apoiada por testes genéticos em duas famílias não relacionadas. Em ambos os casos, descobriu-se que crianças com sintomas graves de desenvolvimento apresentavam uma mutação rara no PEDS1. As crianças afetadas apresentaram atrasos no desenvolvimento juntamente com cérebros menores.
Confirmando o papel do PEDS1 na formação do cérebro
Para determinar se a perda de PEDS1 causa diretamente estes efeitos, os investigadores recorreram a modelos experimentais e desligaram o gene. Estes testes confirmaram que o PEDS1 é necessário para o desenvolvimento normal do cérebro. Sem ele, as células nervosas não se formam e migram adequadamente. Estes resultados ajudam a explicar os sinais clínicos observados em crianças portadoras da mutação.
O professor Sagiv Schiffman, da Faculdade de Matemática e Ciências Naturais da Universidade Hebraica, explica: “Ao seguir a diferenciação de células-tronco embrionárias em células neurais e interromper sistematicamente quase todos os genes do genoma, criamos um mapa dos genes necessários para o desenvolvimento do cérebro. oportunidades para melhorar o diagnóstico e o aconselhamento genético para as famílias e podem, em última análise, levar ao desenvolvimento de terapias específicas”.
Como a função genética molda os padrões de herança
A pesquisa também revelou tendências mais amplas que podem ajudar a prever como os distúrbios do desenvolvimento neurológico são herdados. Os genes que controlam a atividade de outros genes, incluindo aqueles envolvidos na transcrição e na regulação da cromatina, estão frequentemente associados a distúrbios dominantes. Nestes casos, uma mutação em apenas uma cópia do gene pode ser suficiente para causar a doença.
Em contraste, as doenças associadas a genes metabólicos, incluindo PEDS1, têm maior probabilidade de serem recessivas. Isto significa que ambas as cópias do gene devem ser alteradas, geralmente cada pai tem uma cópia alterada. Reconhecer como as vias biológicas estão ligadas aos padrões de herança poderia ajudar investigadores e médicos a identificar e priorizar genes relacionados com doenças.
Novas pistas sobre autismo e atraso no desenvolvimento
Os pesquisadores também criaram um “mapa de essência” que mostra quando certos genes são necessários durante o desenvolvimento. Este mapa ajudou a distinguir entre mecanismos genéticos associados ao autismo e mecanismos associados ao atraso no desenvolvimento.
Os genes necessários em muitos estágios de desenvolvimento foram mais fortemente associados ao atraso no desenvolvimento. Enquanto isso, genes que são particularmente importantes durante a formação das células nervosas estavam mais intimamente associados ao autismo. Estas descobertas ajudam a explicar por que diferentes doenças genéticas podem levar a sintomas sobrepostos e apoiam a ideia de que mudanças precoces no desenvolvimento do cérebro podem contribuir para o autismo.
Dados abertos para a comunidade de pesquisa
A pesquisa foi apoiada pela Israel Science Foundation (ISF), pelo programa ISF-Broad Institute e pelo MAVRI Biomedical Research Program.
Para apoiar futuras descobertas, a equipe lançou um banco de dados online aberto com os resultados do estudo, permitindo que pesquisadores de todo o mundo explorem os dados:
https://aa-shifman.shinyapps.io/Neuro_Diff_Screen/
O professor Schiffman acrescentou: “Foi uma excelente ideia da estudante de doutoramento Alana Amelan, que fez grande parte da investigação e também criou o website. Queríamos que as nossas descobertas servissem toda a comunidade científica, apoiando o trabalho em curso sobre os genes que identificámos e ajudando os investigadores a identificar genes adicionais associados a perturbações do neurodesenvolvimento.”
Fundação para pesquisas futuras do cérebro
No geral, o estudo fornece um mapa genético detalhado do desenvolvimento inicial do sistema nervoso e lança luz sobre a base molecular de uma doença cerebral recentemente descoberta.
Essas descobertas podem melhorar o diagnóstico genético de distúrbios do neurodesenvolvimento e auxiliar em pesquisas futuras voltadas à prevenção e ao tratamento.
