A imunoterapia contra o câncer revolucionou o tratamento do câncer, ensinando o sistema imunológico do corpo a reconhecer e atacar os tumores. Os medicamentos conhecidos como inibidores do ponto de controlo imunitário, que têm como alvo a via PD-1/PD-L1, produziram respostas a longo prazo em alguns pacientes e estão a alimentar o optimismo sobre o controlo duradouro do cancro. No entanto, para a maioria das pessoas, estes tratamentos não proporcionam os mesmos benefícios. Os tumores podem se adaptar e desenvolver formas de escapar da detecção imunológica, limitando a eficácia dos tratamentos.
Este desafio levou os investigadores a olhar além do próprio tumor e a examinar os mecanismos mais amplos de resistência imunitária. Os cientistas estão cada vez mais concentrados na forma como o cancro suprime a actividade imunitária em todo o corpo, e não apenas no local do tumor. Uma área emergente de interesse são as pequenas vesículas extracelulares (sEVs), minúsculas partículas liberadas pelas células cancerígenas que podem transportar moléculas imunossupressoras e amortecer a resposta imunológica de maneiras que ainda não são totalmente compreendidas.
Explorando como o PD-L1 é empacotado e lançado
Para compreender melhor este processo, uma equipa de investigação da Fujita Health University, no Japão, liderada pelo professor Kunihiro Tsuchida, trabalhou com funcionários do Tokyo Medical University Hospital e da Tokyo Medical University. O objetivo deles era descobrir como o PD-L1, uma proteína chave do ponto de controle imunológico, é carregado seletivamente em sEVs e determinar se essa via poderia ser terapêutica.
Um estudo publicado em Relatórios científicosfoi construído em torno de uma questão central sem resposta. “As células cancerígenas libertam pequenas vesículas extracelulares contendo PD-L1, que se pensa reduzirem a eficácia da imunoterapia contra o cancro. No entanto, a forma como o PD-L1 é classificado nestas vesículas permanece obscura.” O apelo a esse mistério tornou-se a base do estudo.
Um novo ator molecular na resistência imunológica
Usando uma ampla gama de técnicas, incluindo biologia molecular e celular, testes bioquímicos e farmacológicos, amostras derivadas de pacientes e bioinformática, os pesquisadores identificaram o tipo ubiquitina 3 (UBL3) como um fator chave que controla como o PD-L1 é direcionado ao sEV.
Eles descobriram que o PD-L1 sofre uma modificação pós-traducional anteriormente desconhecida envolvendo o UBL3. Esta modificação ocorre através de uma ligação dissulfeto e difere do processo clássico de ubiquitinação. Outras experiências revelaram que um aminoácido específico, a cisteína 272 na região citoplasmática do PD-L1, é importante para esta modificação.
Quando o nível de UBL3 aumentou nas células cancerígenas, a quantidade de PD-L1 empacotado em sEVs aumentou dramaticamente, embora o PD-L1 total nas células permanecesse inalterado. Em contraste, o knockdown do UBL3 resultou em uma queda acentuada no carregamento de PD-L1 nas vesículas e na saída da célula. Juntos, esses resultados confirmaram que o UBL3 desempenha um papel central no direcionamento do PD-L1 para os sEVs.
As estatinas interferem em uma importante rota de fuga do sistema imunológico
Uma das descobertas mais marcantes ocorreu quando a equipe investigou medicamentos que poderiam interferir nesse processo. Eles descobriram que as estatinas, amplamente prescritas para reduzir o colesterol, bloqueiam fortemente a modificação do UBL3. Todas as estatinas clinicamente usadas testadas no estudo reduziram a atividade do UBL3, reduziram a modificação do PD-L1 e reduziram drasticamente a quantidade de PD-L1 clivada em sEVs.
Estes efeitos ocorreram em concentrações muito baixas do medicamento alcançáveis nos pacientes e não foram associados à toxicidade celular. É importante ressaltar que amostras de sangue de pessoas com câncer de pulmão de células não pequenas mostraram um padrão semelhante. Entre os pacientes com alta expressão tumoral de PD-L1, aqueles que tomavam estatinas apresentavam níveis sanguíneos significativamente mais baixos de sEVs contendo PD-L1 em comparação com os não usuários de estatinas.
Análises adicionais de bioinformática mostraram que a expressão combinada de UBL3 e PD-L1 estava associada a resultados de sobrevivência de pacientes com câncer de pulmão. Esta descoberta destaca a potencial importância clínica desta via regulatória recentemente identificada.
O que isso significa para o tratamento do câncer
Tomados em conjunto, estes resultados ajudam a explicar porque é que os inibidores do ponto de controlo imunitário falham frequentemente e apontam para uma forma prática de melhorar a sua eficácia. O estudo revela um mecanismo oculto pelo qual as células cancerígenas espalham o imunossupressor PD-L1 através de vesículas extracelulares, permitindo que os tumores atenuem as respostas imunitárias muito para além do seu ambiente imediato.
A ligação desta via às estatinas é particularmente importante porque estes medicamentos são amplamente utilizados, baratos e geralmente seguros. Isto aumenta a probabilidade de que os resultados possam ser traduzidos para a prática clínica de forma relativamente rápida. Como observam os pesquisadores, “no longo prazo, esta pesquisa pode levar a uma imunoterapia contra o câncer mais eficaz e acessível. Isso pode ajudar mais pacientes a se beneficiarem da terapia de checkpoint imunológico, melhorando a sobrevivência e a qualidade de vida em ambientes do mundo real”.
Um novo alvo para superar a resistência à imunoterapia
Em resumo, o estudo mostra que a modificação conduzida pelo UBL3 promove o empacotamento de PD-L1 em sEVs e que as estatinas podem interromper este processo, reduzindo o nível de PD-L1 imunossupressor circulante. Ao identificar a transmissão PD-L1 associada a vesículas como um condutor modificado do efluxo imunológico, o estudo abre um novo caminho promissor para combater a resistência à imunoterapia contra o câncer. Adicionar estatinas a uma estratégia de tratamento combinado pode oferecer uma maneira simples e escalonável de melhorar os resultados para pacientes que recebem inibidores do ponto de controle imunológico.
