A química orgânica depende de regras estabelecidas há muito tempo que descrevem como os átomos se unem, como as ligações químicas se formam e como as moléculas tomam forma. Esses princípios definem como os cientistas entendem as reações e prevêem o comportamento das moléculas. Embora muitas dessas regras sejam vistas como verdades duras, pesquisadores da Universidade da Califórnia, em Los Angeles, mostram que a química tem mais flexibilidade do que se pensava anteriormente.
Em 2024, uma equipe de pesquisa liderada pelo químico da UCLA Neil Garg derrubou a regra de Bradt, um princípio que vigorava há mais de um século. A regra afirma que as moléculas não podem formar uma ligação dupla carbono-carbono na posição de “ponte” (a ligação do anel de uma molécula bicíclica com uma ponte). Com base nesta descoberta, a equipa de Garg desenvolveu agora métodos para criar estruturas ainda mais surpreendentes: moléculas em forma de gaiola conhecidas como cubeno e quadriciclono, que contêm ligações duplas altamente invulgares.
Se as ligações duplas se recusarem a permanecer no mesmo nível
Na maioria das moléculas, os átomos conectados por uma ligação dupla estão em um arranjo planar. A equipe de Garg descobriu que esta geometria familiar não se aplica ao cubo e ao quadriciclo. Suas descobertas, publicadas em Química da naturezamostram que essas moléculas fazem com que as ligações duplas criem formas tridimensionais distorcidas. Isto expande a gama de estruturas moleculares que os químicos podem imaginar e podem desempenhar um papel importante no desenvolvimento futuro de medicamentos.
“Décadas atrás, os químicos encontraram forte apoio de que poderíamos produzir moléculas de alceno como essas, mas como ainda estávamos muito acostumados a pensar sobre as regras de estrutura, ligação e reatividade dos livros didáticos em química orgânica, moléculas como cubeno e quadriciclono foram evitadas, “disse o autor correspondente Garg, o Distinguished Professor de Química e Bioquímica Kenneth N. Trueblood na UCLA. “Mas acontece que quase todas essas regras deveriam ser vistas mais como diretrizes.”
Repensando as ligações químicas
As moléculas orgânicas geralmente contêm três tipos de ligações: simples, duplas e triplas. As ligações duplas carbono-carbono são chamadas de alcenos e têm uma ordem de ligação 2, que reflete o número de pares de elétrons compartilhados pelos átomos ligados. Em alcenos típicos, os carbonos adotam uma geometria trigonal planar, criando uma estrutura planar em torno da ligação dupla.
As moléculas estudadas pela equipe de Gargo, trabalhando em estreita colaboração com o químico computacional da UCLA Ken Hook, comportam-se de maneira diferente. Devido à sua forma compacta e distorcida, as ligações duplas no cubano e no quadriciclo têm uma ordem de ligação mais próxima de 1,5 do que de 2. Esta ligação incomum surge diretamente de sua geometria tridimensional.
“O laboratório de Neal descobriu como produzir estas moléculas incrivelmente distorcidas e os químicos orgânicos estão entusiasmados com o que pode ser feito com estas estruturas únicas”, diz Hawke.
Por que as moléculas tridimensionais são importantes para a medicina
A descoberta surge num momento em que os cientistas procuram ativamente novos tipos de moléculas tridimensionais para melhorar o design de medicamentos. Muitos medicamentos modernos dependem de formas complexas que interagem de forma mais precisa com alvos biológicos.
“A produção de cubeno e quadriciclone foi provavelmente considerada um nicho no século 20”, disse Garg. “Mas hoje em dia, estamos começando a ficar sem estruturas convencionais e mais planas, e há uma necessidade maior de criar moléculas tridimensionais rígidas e incomuns.”
Como as moléculas são criadas
Para obter cubeno e quadriciclono, os pesquisadores primeiro sintetizaram compostos precursores estáveis. Esses precursores continham grupos silil, que são grupos de átomos centrados em um átomo de silício, bem como grupos de saída próximos. Quando os precursores foram tratados com sais de fluoreto, formou-se cubeno ou quadriciclono dentro do recipiente de reação.
Como essas moléculas são altamente reativas, foram imediatamente capturadas por outros reagentes. Este processo produziu produtos químicos complexos e incomuns que, de outra forma, seriam muito difíceis de produzir por métodos tradicionais.
Hiperpiramidalizado e altamente instável
Segundo os pesquisadores, as reações são rápidas porque o carbono do alceno no cubeno e no quadriciclo é altamente piramidalizado e não planar. Para descrever esta distorção extrema, a equipe cunhou o termo “hiperpiramidalizado”. Estudos computacionais mostraram que as ligações nestas moléculas são invulgarmente fracas.
O cubeno e o quadriciclone são altamente tensos e instáveis, o que significa que ainda não podem ser isolados ou observados diretamente. No entanto, uma combinação de dados experimentais e modelagem computacional confirma sua breve existência durante as reações.
“Ter ordens de títulos que não sejam um, dois ou três é muito diferente de como pensamos e ensinamos agora”, disse Garg. “O tempo dirá até que ponto isto é importante, mas é muito importante que os cientistas questionem as regras. Se não expandirmos os limites do nosso conhecimento e imaginação, não seremos capazes de desenvolver coisas novas.”
Implicações para futuras descobertas de medicamentos
A equipe de Garg acredita que essas descobertas poderiam ajudar os pesquisadores farmacêuticos a desenvolver a próxima geração de medicamentos. Em comparação com medicamentos desenvolvidos há décadas, muitos novos candidatos têm formas tridimensionais mais complexas. Esta mudança reflecte uma mudança mais ampla na forma como os cientistas pensam sobre como podem ser os medicamentos eficazes.
Os pesquisadores veem uma necessidade prática crescente de desenvolver novos blocos de construção moleculares que possam apoiar esforços cada vez mais sofisticados de descoberta de medicamentos.
Treinando a próxima geração de químicos
A pesquisa também ressalta a abordagem criativa que tornou os cursos de química orgânica de Gargo entre os mais populares da UCLA. Muitos estudantes treinados em seu laboratório seguiram carreiras de sucesso tanto na academia quanto na indústria.
“No meu laboratório, três coisas são mais importantes. Uma é avançar nos fundamentos do que sabemos. A outra é a química que pode ser útil para outros e ter valor prático para a sociedade”, disse ele. “E terceiro, é educar todas as pessoas realmente inteligentes que vêm para a UCLA para obter uma educação de classe mundial e depois vão para a academia, onde continuam a descobrir coisas novas e a ensinar outros, ou para a indústria, onde produzem medicamentos ou fazem outras coisas interessantes para beneficiar o nosso mundo.”
Autores do estudo e financiamento
Os autores do estudo incluem estudantes de doutorado da UCLA e estudantes de pós-graduação no laboratório de Garg: Jiamin Ding, Sarah French, Christina Rivera, Arismel Tena Meza e Dominic Witkowski, bem como o colaborador de longa data de Garg e especialista em química computacional Ken Hook, UCLA Distinguished Research Professor.
O estudo foi financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde.
