Doenças como Alzheimer, Parkinson e Huntington danificam lentamente o cérebro, destruindo os neurônios, as células que transportam mensagens através do sistema nervoso. À medida que estas células são perdidas, as pessoas podem ter problemas de memória, declínio cognitivo e dificuldades de movimento que muitas vezes se tornam tão graves que requerem cuidados constantes.
Os medicamentos actuais podem aliviar alguns sintomas, e os tratamentos recentes para a doença de Alzheimer, como o lecanemab e o donanemab, podem retardar o declínio em algumas pessoas com doença em fase inicial, mas não restauram memórias perdidas nem reparam tecidos cerebrais danificados. É por isso que os investigadores estão a perseguir outra ideia ambiciosa: ajudar o cérebro a substituir os neurónios que foram perdidos.
Uma vitamina mais conhecida por Sangue e Ossos
A vitamina K é mais conhecida por seu papel na coagulação do sangue e na saúde óssea. No entanto, nos últimos anos, os cientistas também o associaram à protecção do cérebro e à diferenciação neuronal, o processo pelo qual as células nervosas imaturas se tornam neurónios funcionais.
Uma forma de vitamina K, a menaquinona 4 (MK-4), é naturalmente ativa no corpo. Apesar disso, os seus efeitos por si só podem não ser suficientemente fortes para utilização futura na medicina regenerativa dirigida a doenças neurodegenerativas.
Num artigo publicado online na ACS Chemical Neuroscience em 3 de julho de 2025, investigadores do Instituto de Tecnologia Shibaura, no Japão, criaram análogos da vitamina K concebidos para ter um efeito mais forte no sistema nervoso. A pesquisa foi liderada pelo Professor Associado Yoshihisa Hirota e pelo Professor Yoshitoma Suhara do Departamento de Ciências Biológicas e Engenharia.
Hirota explica: “Os análogos da vitamina K recentemente sintetizados mostraram uma potência aproximadamente três vezes maior na indução da diferenciação de células progenitoras neurais em neurônios em comparação com a vitamina K natural.
Criando uma conexão ativa cerebral mais forte
Para tornar a vitamina K mais potente, a equipa sintetizou 12 homólogos híbridos de vitamina K. Alguns estavam ligados ao ácido retinóico, um metabolito activo da vitamina A conhecido por promover a diferenciação neuronal. Outros incluíam uma porção de ácido carboxílico ou uma cadeia lateral de éster metílico. Os pesquisadores então compararam o quão fortemente esses compostos encorajavam as células progenitoras nervosas a se tornarem neurônios.
A vitamina K e o ácido retinóico afetam a atividade genética através de diferentes receptores. A vitamina K atua através do receptor xenobiótico esteróide (SXR) e o ácido retinóico atua através do receptor de ácido retinóico (RAR). Quando a equipe testou os compostos em células progenitoras neurais de camundongos, as moléculas híbridas retiveram a atividade biológica da vitamina K e do ácido retinóico.
Os pesquisadores também mediram a proteína 2 associada aos microtúbulos (Map2), um marcador associado ao crescimento neuronal. Um composto se destacou. Ele combinou a estrutura do ácido retinóico com uma cadeia lateral de éster metílico e mostrou atividade de diferenciação neuronal três vezes maior do que o controle, juntamente com atividade muito mais forte do que os compostos naturais de vitamina K. Os pesquisadores o chamaram de novo análogo da vitamina K (Novel VK).
Um sinal estranho no cérebro
A equipe investigou então como a vitamina K poderia causar efeitos neuroprotetores. Eles compararam a expressão genética em células-tronco neurais tratadas com MK-4, que promove a diferenciação neuronal, com células tratadas com um composto que suprime o processo.
A análise apontou para receptores metabotrópicos de glutamato (mGluRs), que parecem ajudar a impulsionar a diferenciação neuronal induzida pela vitamina K através da regulação epigenética e transcricional. O efeito do MK-4 foi especificamente ligado ao mGluR1.
Esta ligação é importante porque o mGluR1 já foi ligado à transmissão sináptica, a comunicação entre os neurônios. Camundongos sem mGluR1 apresentam problemas motores e sinápticos, características que correspondem aos tipos de disfunção observados em doenças neurodegenerativas.
Transição para o cérebro
Para ver se o composto de vitamina K poderia interagir com o mGluR1, os pesquisadores usaram modelagem estrutural e estudos de acoplamento molecular. Seus resultados sugeriram que o novo VK tinha uma afinidade mais forte pelo mGluR1 do que pelo MK-4.
Eles também testaram quão bem o Novel VK penetra nas células e se converte em MK-4 bioativo. Dentro das células, os níveis de MK-4 aumentaram de maneira dependente da concentração. O novo VK também se converte em MK-4 mais facilmente do que a vitamina K natural.
Experimentos em ratos acrescentaram outra descoberta importante. O novo VK apresentou perfil farmacocinético estável, atravessou a barreira hematoencefálica e produziu concentrações mais elevadas de MK-4 no cérebro do que o controle.
Por que a descoberta é importante
O trabalho destaca um possível caminho para terapias que façam mais do que apenas tratar sintomas. Ao encorajar as células progenitoras nervosas a se tornarem neurônios, os compostos à base de vitamina K poderão um dia contribuir para estratégias destinadas a retardar, retardar ou potencialmente reverter partes da neurodegeneração.
Este continua a ser um objectivo a longo prazo. As descobertas são baseadas em estudos celulares e experimentos em ratos, não em humanos. Nenhum medicamento derivado da vitamina K demonstrou reparar o cérebro de pessoas com Alzheimer, Parkinson ou Huntington. No entanto, as descobertas dão aos investigadores um alvo mais claro, particularmente a via mGluR1, para o desenvolvimento de futuras técnicas de reparação cerebral.
O campo mais amplo da doença de Alzheimer já está indo além do tratamento baseado em sintomas. As terapias anti-amilóides aprovadas pela FDA agora têm como alvo a biologia da doença de Alzheimer em estágio inicial, embora não sejam curas e não restaurem a memória perdida ou a função cognitiva. A abordagem regenerativa, se for comprovadamente segura e eficaz, concentrar-se-á numa tarefa diferente: substituir ou reparar células nervosas danificadas.
Hirota diz: “Nosso estudo oferece uma abordagem potencialmente inovadora para o tratamento de doenças neurodegenerativas. Um medicamento derivado da vitamina K que retarda a progressão da doença de Alzheimer ou melhora seus sintomas poderia não apenas melhorar a qualidade de vida dos pacientes e suas famílias, mas também reduzir significativamente a crescente carga social dos cuidados de saúde e os custos dos cuidados de longo prazo”.
Espera-se que esta linha de investigação acabe por passar de resultados laboratoriais promissores para tratamentos clinicamente significativos para pessoas com condições neurológicas.
Sobre o professor associado Yoshihisa Hirota da SIT, Japão
Dr. Yoshihisa Hirota é professor assistente do Instituto Shibaura de Tecnologia no Departamento de Ciências Biológicas e Engenharia da Faculdade de Engenharia e Ciência de Sistemas. Ele também trabalhou internacionalmente como pesquisador visitante na Universidade de Cincinnati.
Sua pesquisa se concentra em medicina nutricional e bioquímica, com foco particular em como as vitaminas lipossolúveis e os ácidos nucléicos funcionam nos sistemas biológicos. Dr. Hirota publicou 56 artigos e seu trabalho vincula a biologia molecular à nutrição na busca por melhores soluções de saúde e vidas saudáveis mais longas.
Sobre o Prof. Yoshitama Suhara da SIT, Japão
Dr. Yoshitama Sukhara é professor do Instituto de Tecnologia Shibaura no Departamento de Ciências Biológicas e Engenharia da Faculdade de Engenharia e Ciência de Sistemas.
Seu trabalho se concentra na química medicinal e na descoberta de medicamentos, particularmente no desenvolvimento de pequenas moléculas bioativas derivadas de vitaminas lipossolúveis, como as vitaminas D e K. Ele é autor de mais de 100 publicações revisadas por pares e de vários pedidos de patentes. Seus projetos interdisciplinares incluem compostos neurogênicos que promovem a diferenciação neuronal, agentes antivirais e novas moléculas anticancerígenas.
Informações de financiamento
Esta pesquisa foi apoiada em parte pelo Fundo Memorial Mishima Kayun e pelo Fundo Memorial Suzuken, pela Fundação de Pesquisa em Cosmetologia KOSÉ, pela Fundação Koyanagi, por bolsas de pesquisa do Instituto Toyo de Tecnologia de Alimentos, pela Fundação para a Promoção da Pesquisa Científica e pela Fundação Takahashi para Pesquisa Industrial e Econômica.
Apoio adicional foi fornecido pelo Fundo para a Promoção da Pesquisa Internacional Colaborativa (Fundo para a Promoção da Pesquisa Internacional Colaborativa (A)) (número de concessão 18KK0455) e o Subsídio para Pesquisa Científica (C) (números de subvenção 20K05754 e 18K11056, 21K11709 e 24K14656), o Subsídio de Assistência em Início de Carreira para Cientistas (número de concessão 23K14091) da Sociedade Japonesa para a Promoção da Ciência (JSPS).
