Pesquisadores da Universidade do Sul da Califórnia identificaram compostos experimentais que podem ajudar a reduzir a inflamação cerebral associada à doença de Alzheimer. As descobertas são publicadas na revista Nature npj Descoberta de drogasfocou em uma enzima chamada fosfolipase A2 dependente de cálcio, ou cPLA2, que parece desempenhar um papel importante na inflamação no cérebro.
A equipe da USC relacionou o aumento da atividade da cPLA2 ao risco de Alzheimer enquanto estudava pessoas portadoras do gene APOE4, o mais forte fator de risco genético conhecido para a doença. Embora muitos portadores de APOE4 nunca desenvolvam a doença de Alzheimer, os investigadores descobriram que as pessoas com maior actividade de cPLA2 têm maior probabilidade de desenvolver a doença.
Como a cPLA2 também apoia o funcionamento saudável do cérebro, os cientistas precisavam de encontrar uma forma de reduzir a sua atividade prejudicial sem desativar completamente a enzima. Outro desafio envolveu a identificação de compostos pequenos o suficiente para atravessar a barreira hematoencefálica para que pudessem chegar efetivamente ao cérebro.
“Neste estudo, identificamos compostos que agem seletivamente na cPLA2 com efeitos mínimos nas enzimas relacionadas à PLA2 que são importantes para a função celular normal”, disse o autor sênior Hussain Yassin, diretor do Centro de Saúde Cerebral Personalizada da Escola de Medicina Keck da USC. “Em modelos celulares e animais, a atividade da cPLA2 foi reduzida em baixas concentrações, indicando que os compostos são potentes em sistemas relevantes para o cérebro”.
Triagem de bilhões de moléculas para candidatos à doença de Alzheimer
Para encontrar tratamentos potenciais, os pesquisadores usaram técnicas de triagem computacional em larga escala para avaliar bilhões de moléculas possíveis. A equipe priorizou compostos previstos para atingir seletivamente o cPLA2, entrar no cérebro e permanecer ativo sob condições biologicamente relevantes. Os métodos de triagem foram desenvolvidos por Vsevolad “Seva” Katrich, da Faculdade Dornsife de Letras, Artes e Ciências da USC e do Centro Michelson de Ciências Biológicas Convergentes da USC.
Depois de reduzir a lista de candidatos, o farmacologista Stan Louis, da Escola de Farmácia e Ciências Farmacêuticas Alfred E. Mann da USC, liderou o esforço para preparar compostos para testar em modelos animais e medir a eficácia com que chegam ao cérebro.
Um inibidor de cPLA2 emergiu como principal candidato após reduzir a ativação deletéria de cPLA2 em células cerebrais humanas expostas a condições de estresse associadas à doença de Alzheimer.
Resultados promissores dos primeiros estudos cerebrais e animais
Em estudos com ratos, o composto atravessou com sucesso a barreira hematoencefálica e afetou as vias neuroinflamatórias associadas à doença de Alzheimer. Os resultados indicam que a inibição seletiva da cPLA2 pode representar uma estratégia promissora para o tratamento de doenças neurodegenerativas.
“Nosso objetivo é descobrir se o tratamento da inflamação pode modificar o risco da doença de Alzheimer – especialmente em portadores de APOE4”, disse Yassin. “Esta próxima fase não se concentra na promessa, mas em determinar cuidadosamente se a modulação desta via é segura, viável e, em última análise, significativa nas doenças humanas”.
Além de Yassin, Louis e Katrich, o estudo foi liderado pelos coautores Anastasia V. Sadibekova, Marlon Vincent Dureau e Shaawei Wang, todos da USC. Outros colaboradores incluíram Brandon Ebright, Dante Dyckman, Christel Hugo, Bilal Ersen Kerman, Qiu-Lan Ma, Antonina L. Nazarova, Arman A. Sadibekov e Isaac Assante.
A pesquisa recebeu financiamento do Instituto Nacional do Envelhecimento (U01AG094622, RF1AG076124, R01AG055770, R01AG067063, R01AG054434, R21AG056518 e P30AG066530); Instituto Nacional de Ciências Médicas Gerais (R01GM147537); Departamento de Defesa (W81XWH2110740), Alzheimer’s Disease Drug Discovery Foundation (GC-201711-2014197); USC CTSI KL2 (UL1 TR000004); e doações das fundações Vranos e Tiny e Lynn Naus.
Divulgação: Yassin, Katrich e Louis são os fundadores da PeBRx, uma empresa que desenvolve inibidores de cPLA2. Nenhum outro autor relatou quaisquer interesses conflitantes.
