Pesquisadores da Stanford Medicine identificaram as etapas biológicas que explicam como as vacinas baseadas em mRNA contra a COVID-19 raramente podem causar inflamação cardíaca em alguns adolescentes e homens adultos jovens. O seu trabalho também aponta para uma estratégia potencial para reduzir este risco.
Ao combinar técnicas laboratoriais modernas com dados publicados anteriormente sobre indivíduos vacinados, a equipe descobriu uma resposta imunológica em dois estágios. Nesse processo, a vacina ativa um tipo de célula imunológica, que depois estimula outra. Juntas, estas respostas imunitárias causam inflamação, que pode danificar as células do músculo cardíaco e causar efeitos inflamatórios adicionais.
As vacinas permanecem muito seguras e eficazes
Estas descobertas surgem apesar do facto de as vacinas de mRNA contra a COVID-19 terem sido administradas milhares de milhões de vezes em todo o mundo e continuarem a demonstrar excelente segurança, disse Joseph Wu, MD, diretor do Stanford Cardiovascular Institute.
“As vacinas MRNA fizeram um trabalho tremendo na mitigação da pandemia de COVID”, disse Wu, MD, Professor Simon H. Sterzer e Professor de Medicina e Radiologia. “Sem estas vacinas, mais pessoas ficariam doentes, mais pessoas teriam consequências graves e mais pessoas morreriam”.
As vacinas de mRNA são consideradas um avanço importante porque podem ser desenvolvidas rapidamente, ajustadas à medida que os vírus mudam e adaptadas a patógenos muito diferentes. No entanto, como acontece com qualquer intervenção médica, a resposta não é a mesma para todos.
Compreendendo a miocardite associada à vacina
Um dos efeitos secundários raros mas documentados das vacinas de mRNA contra a COVID-19 é a miocardite, que se refere à inflamação do músculo cardíaco. Os sintomas podem incluir dor no peito, falta de ar, febre e palpitações. Esses sintomas ocorrem sem infecção viral e geralmente aparecem um a três dias após a vacinação.
A maioria das pessoas afetadas apresenta níveis sanguíneos elevados de troponina cardíaca, um marcador amplamente utilizado de danos ao músculo cardíaco. (A troponina cardíaca é normalmente encontrada exclusivamente no músculo cardíaco. Quando circula no sangue, indica danos às células do músculo cardíaco.)
A doença ocorre em cerca de uma em cada 140 mil pessoas após a primeira dose da vacina e aumenta para cerca de uma em 32 mil após a segunda dose. As taxas são mais altas entre homens com 30 anos ou menos, onde afeta cerca de um em cada 16.750 vacinados.
Os resultados são geralmente leves e temporários
Wu enfatizou que a maioria dos casos de miocardite associados à vacinação se resolve rapidamente, com a função cardíaca totalmente preservada ou restaurada.
“Não é um ataque cardíaco no sentido tradicional”, disse ele. “Não há obstrução dos vasos sanguíneos como na maioria dos ataques cardíacos comuns. Se os sintomas forem leves e a inflamação não tiver causado danos estruturais ao coração, apenas observamos esses pacientes para ter certeza de que estão se curando”.
No entanto, em casos raros, a inflamação grave pode causar lesões graves que levam à hospitalização, cuidados intensivos ou morte.
“Mas COVID é pior”, disse Wu. Ele observou que a infecção pela COVID-19 tem cerca de 10 vezes mais probabilidade de causar miocardite do que a vacina baseada em mRNA contra a COVID-19, além de muitos outros riscos associados à doença.
Um olhar mais atento sobre a resposta imunológica
Wu é o autor sênior do estudo, publicado em 10 de dezembro no A ciência da medicina translacionaljunto com Masataka Nishiga, MD, ex-bolsista de pós-doutorado em Stanford, agora na Ohio State University. O principal autor do estudo é Xu Cao, Ph.D., e pós-doutorado na Universidade de Stanford.
“Os cientistas médicos estão bem cientes de que a própria COVID pode causar miocardite”, disse Wu. “Em menor grau, também pode haver vacinas de mRNA. A questão é porquê?”
Os suspeitos foram identificados
Para responder a esta questão, a equipa analisou amostras de sangue de pessoas vacinadas, incluindo aquelas que desenvolveram miocardite. Quando compararam estas amostras com amostras de pessoas que não desenvolveram inflamação cardíaca, duas proteínas se destacaram.
“Surgiram duas proteínas chamadas CXCL10 e IFN-gama. Acreditamos que esses dois sejam os principais fatores no desenvolvimento da miocardite”, disse Wu.
Tanto o CXCL10 quanto o IFN-gama são citocinas, moléculas sinalizadoras que as células imunológicas usam para comunicar e coordenar suas atividades.
Como as células imunológicas interagem após a vacinação
Os pesquisadores cultivaram células imunológicas humanas, chamadas macrófagos, em uma placa de laboratório e as expuseram a vacinas de mRNA. Os macrófagos atuam como respondedores precoces na defesa imunológica.
Após a exposição, os macrófagos liberam várias citocinas com níveis particularmente elevados de CXCL10. O seu comportamento correspondia estreitamente às respostas imunitárias previamente registadas em indivíduos vacinados.
Quando as células T foram adicionadas ao sistema diretamente ou por exposição ao fluido de culturas de macrófagos, as células T começaram a produzir grandes quantidades de IFN-gama. Em contraste, as células T expostas apenas à vacina não apresentaram este aumento. Estes resultados indicaram que os macrófagos produzem principalmente CXCL10, enquanto as células T são a principal fonte de IFN-gama após a vacinação.
Como as citocinas afetam o coração
Para determinar se estas citocinas causam danos diretos ao coração, a equipe vacinou camundongos machos jovens e observou um aumento nos níveis de troponina cardíaca, o que indica danos ao músculo cardíaco.
Eles também descobriram que células imunológicas, incluindo macrófagos e neutrófilos, infiltraram-se no tecido cardíaco. Os neutrófilos são células imunológicas de curta duração que respondem agressivamente às ameaças e são um componente importante do pus. Uma infiltração semelhante de células imunológicas é observada em pessoas que desenvolvem miocardite após a vacinação.
O bloqueio do CXCL10 e do IFN-gama reduziu o número dessas células imunológicas que entram no coração e limitou os danos ao tecido saudável.
Os pesquisadores também encontraram níveis aumentados de moléculas de adesão nos vasos sanguíneos do coração. Essas moléculas ajudam as células imunológicas a se fixarem nas paredes dos vasos sanguíneos, facilitando sua passagem para o tecido cardíaco.
Juntos, esses resultados confirmaram que o CXCL10 e o interferon gama contribuem diretamente para a lesão cardíaca. Bloqueá-los preservou a maior parte da resposta imunológica à vacinação, ao mesmo tempo que reduziu os sinais de danos cardíacos.
Testando modelos de tecido cardíaco humano
O laboratório de Wu é especializado na transformação de células da pele ou do sangue humano em células semelhantes a tronco que podem se tornar células do músculo cardíaco, células do sistema imunológico e células dos vasos sanguíneos. Essas células podem ser agrupadas em pequenos aglomerados pulsantes que imitam aspectos da função cardíaca.
Quando estes esferóides cardíacos foram expostos a CXCL10 e IFN-gama colhidos de células imunitárias vacinadas, os marcadores de stress cardíaco aumentaram dramaticamente. O uso de inibidores para bloquear a citocina reduziu esse dano.
As citocinas pioraram as medidas da função cardíaca, incluindo força e frequência cardíaca, mas melhoraram quando a sinalização foi bloqueada.
Soja salva
Wu suspeitou que um composto dietético amplamente disponível poderia ajudar a proteger o coração. Como a miocardite é mais comum em homens e o estrogênio tem efeito antiinflamatório, ele reexaminou a genisteína, um composto derivado da soja que sua equipe havia estudado anteriormente.
Num estudo de 2022 publicado na Cell, os investigadores mostraram que a genisteína tem propriedades anti-inflamatórias e pode neutralizar os danos aos vasos sanguíneos e ao tecido cardíaco associados à marijuana.
“A genisteína só é mal absorvida quando tomada por via oral”, disse Wu. “Ninguém jamais teve uma overdose de tofu.”
Testando os efeitos protetores da genisteína
A equipe repetiu seus experimentos pré-tratando células, esferóides cardíacos e camundongos (estes últimos por administração oral de grandes quantidades) com genisteína. Este tratamento reduziu significativamente os danos cardíacos induzidos pela vacinação com mRNA ou pela combinação de CXCL10 e interferon-gama.
A forma de genisteína utilizada no estudo foi mais purificada e concentrada do que os suplementos comumente vendidos nas lojas.
“É razoável supor que a resposta inflamatória causada pela vacina de mRNA possa se espalhar para outros órgãos”, disse Wu. “Nós e outros vimos algumas evidências disso nos pulmões, fígado e rins. É possível que a genisteína também possa reverter essas alterações.”
Implicações mais amplas além das vacinas COVID
A sinalização melhorada de citocinas pode ser uma característica mais ampla das vacinas de mRNA. O IFN-gama, em particular, desempenha um papel importante na proteção do corpo contra DNA e RNA estranhos, incluindo material genético viral.
“Seu corpo precisa dessas citocinas para se proteger dos vírus. É muito importante para a resposta imunológica, mas em grandes quantidades pode se tornar tóxica”, disse Wu. O excesso de IFN-gama pode causar sintomas semelhantes aos da miocardite e degradação das proteínas do músculo cardíaco.
Este risco não se limita às vacinas COVID.
“Outras vacinas podem causar miocardite e problemas inflamatórios, mas os sintomas tendem a ser mais difusos”, disse Wu. “Além disso, o risco das vacinas COVID-19 baseadas em mRNA tem sido objeto de intenso escrutínio público e cobertura da mídia. Se você sentir dor no peito por causa da vacina COVID, você vai ao hospital para fazer o teste, e se sua tropanina sérica for positiva, você será diagnosticado com miocardite.
Financiamento e apoio
A pesquisa foi apoiada pelos Institutos Nacionais de Saúde (bolsas R01 HL113006, R01 HL141371, R01 HL141851, R01 HL163680 e R01 HL176822) e pela Fundação Guter-Jensen.
