Um estudo liderado por pesquisadores da Stanford Medicine descobriu que uma injeção que bloqueia uma proteína associada ao envelhecimento pode reverter a perda natural da cartilagem do joelho em ratos idosos. O mesmo tratamento também interrompeu o desenvolvimento de artrite após lesões nos joelhos semelhantes às rupturas do LCA, que são comuns entre atletas e praticantes de esportes. Os pesquisadores observam que a versão oral do tratamento já está sendo testada em ensaios clínicos destinados a tratar a fraqueza muscular relacionada à idade.
Amostras de cartilagem humana retiradas de cirurgias de substituição do joelho também deram positivo. Estas amostras incluíam tanto a matriz extracelular de suporte da articulação como as células de condrócitos que produzem cartilagem. Durante o tratamento, o tecido começou a formar nova cartilagem funcional.
As descobertas sugerem que a cartilagem perdida devido ao envelhecimento ou à artrite pode um dia ser restaurada com comprimidos ou uma injeção direcionada. Se for bem sucedido em humanos, este tratamento poderá reduzir ou até eliminar a necessidade de cirurgia de substituição do joelho e da anca.
Um ataque direto à osteoartrite
A osteoartrite é uma doença articular degenerativa que afeta aproximadamente um em cada cinco adultos nos Estados Unidos e é responsável por US$ 65 bilhões em custos diretos de saúde a cada ano. Os tratamentos atuais concentram-se no controle da dor ou na substituição cirúrgica de articulações danificadas. Não existem medicamentos aprovados que possam retardar ou reverter os danos à cartilagem.
A nova abordagem visa a causa raiz da doença e não os seus sintomas, oferecendo uma mudança potencial no tratamento da osteoartrite.
O papel da principal enzima do envelhecimento
A proteína no centro do estudo é chamada 15-PGDH. Os pesquisadores chamam isso de gerozyme porque seus níveis aumentam à medida que o corpo envelhece. As gerozimas foram identificadas pela mesma equipa de investigação em 2023 e são conhecidas por contribuir para a perda gradual da função dos tecidos.
Em camundongos, níveis mais elevados de 15-PGDH estão associados à diminuição da força muscular com a idade. O bloqueio da enzima com uma molécula pequena aumentou a massa muscular e a resistência em animais idosos. Em contraste, forçar ratos jovens a produzir mais 15-PGDH fez com que os seus músculos encolhessem e enfraquecessem. A proteína também tem sido associada à regeneração óssea, nervosa e de células sanguíneas.
Na maioria destes tecidos, a regeneração ocorre através da ativação e especialização de células-tronco. A cartilagem parece diferente. Nesse caso, os condrócitos alteram o comportamento de seus genes, passando para um estado mais jovem, sem dependência de células-tronco.
Uma nova forma de regeneração de tecidos
“Esta é uma nova forma de regenerar tecido adulto e tem uma promessa clínica significativa para o tratamento da artrite causada pelo envelhecimento ou lesão”, disse Helen Blau, Ph.D., professora de microbiologia e imunologia. “Procuramos células-tronco, mas elas claramente não estão envolvidas. Isto é muito interessante.”
Os autores seniores do estudo são Blau, que dirige o Laboratório Baxt de Biologia de Células-Tronco e detém o cargo de professor da Fundação Donald E. e Delia B. Baxter, e Nidhi Bhutani, PhD, professor assistente de cirurgia ortopédica. O estudo foi publicado em Ciência. Mamta Singla, PhD, instrutora em cirurgia ortopédica, e ex-bolsista de pós-doutorado Yu Hsin (Will) Wang, PhD, atuaram como autores principais. Wang é atualmente professor associado do Sanford Burnham Institute em San Diego.
Regeneração acentuada da cartilagem articular
“Milhões de pessoas sofrem de dores e inchaço nas articulações à medida que envelhecem”, disse Butani. “Esta é uma enorme necessidade médica não atendida. Até agora, não existiam medicamentos que tratassem diretamente a causa da perda de cartilagem. Mas este inibidor de gerazima induz uma regeneração dramática da cartilagem além daquela relatada em resposta a qualquer outro medicamento ou intervenção.”
O corpo humano contém três tipos principais de cartilagem. A cartilagem elástica é macia e flexível e forma estruturas como o ouvido externo. A fibrocartilagem é densa e dura, ajudando a absorver choques em locais como os espaços entre as vértebras espinhais. A cartilagem hialina é lisa e brilhante, permitindo que articulações como quadris, joelhos, ombros e tornozelos se movam com baixo atrito. Esse tipo, também chamado de cartilagem articular, é a forma mais comumente danificada na osteoartrite.
Por que a cartilagem raramente volta a crescer
A osteoartrite se desenvolve quando o estresse é colocado nas articulações como resultado do envelhecimento, lesão ou obesidade. Os condrócitos começam a liberar moléculas inflamatórias e a quebrar o colágeno, a principal proteína estrutural da cartilagem. À medida que o colágeno é perdido, a cartilagem fica mais fina e macia. A inflamação leva então ao inchaço e à dor, que são as características da doença.
Em condições normais, a cartilagem articular tem uma capacidade de regeneração muito limitada. Embora algumas células-tronco ou células progenitoras capazes de formar cartilagem tenham sido identificadas no osso, células semelhantes não foram encontradas com sucesso na própria cartilagem articular.
Conectando Envelhecimento, Prostaglandinas e Recuperação
Pesquisas anteriores do laboratório Blau mostraram que a prostaglandina E2 é essencial para o funcionamento das células-tronco musculares. A enzima 15-PGDH divide a prostaglandina E2. Ao bloquear o 15-PGDH ou ao aumentar os níveis de prostaglandina E2, os investigadores já apoiaram a reparação de músculos, nervos, ossos, células do cólon, fígado e sangue danificados em ratos jovens.
Isso levou a equipe a se perguntar se o mesmo caminho poderia estar envolvido no envelhecimento da cartilagem e nos danos às articulações. Quando compararam a cartilagem do joelho de ratos jovens e velhos, descobriram que os níveis de 15-PGDH praticamente duplicaram com a idade.
Regeneração da cartilagem no joelho envelhecido
Os pesquisadores então injetaram nos ratos velhos uma pequena molécula que inibe o 15-PGDH. A droga foi injetada primeiro na cavidade abdominal para afetar todo o corpo e depois injetada diretamente na articulação do joelho. Em ambos os casos, a cartilagem, que se tornou fina e disfuncional com a idade, engrossou na superfície da articulação.
Testes adicionais confirmaram que o tecido regenerado era cartilagem hialina, em vez de fibrocartilagem menos funcional.
“Até este ponto, a regeneração da cartilagem em ratos velhos nos pegou desprevenidos”, disse Butani. “O efeito foi notável.”
Proteção articular após lesões semelhantes às do LCA
A equipe observou benefícios semelhantes em ratos com lesões nos joelhos semelhantes às rupturas do LCA, que ocorrem frequentemente durante esportes que envolvem paradas repentinas, giros ou saltos. Embora tais lesões possam ser reparadas cirurgicamente, cerca de metade das pessoas afetadas desenvolve osteoartrite na articulação danificada dentro de 15 anos.
Os ratos que receberam injeções do inibidor de Gerozyme duas vezes por semana durante quatro semanas após a lesão tiveram uma probabilidade significativamente menor de desenvolver osteoartrite. Em contraste, os animais tratados com controlo tinham o dobro dos níveis de 15-PGDH dos ratos não feridos e desenvolveram osteoartrite em quatro semanas.
Os ratos que receberam o tratamento também se movimentaram com mais normalidade e colocaram mais peso na perna lesionada do que os animais não tratados.
“Curiosamente, a prostaglandina E2 tem sido implicada na inflamação e na dor”, disse Blau. “Mas este estudo mostra que em níveis biológicos normais, um pequeno aumento na prostaglandina E2 pode promover a regeneração”.
Reprogramação de células da cartilagem sem células-tronco
Uma análise mais detalhada mostrou que os condrócitos em ratos idosos expressavam mais genes associados à inflamação e à conversão de cartilagem em osso, juntamente com menos genes envolvidos na formação de cartilagem. O tratamento reverteu esses padrões.
Um grupo de condrócitos que produziu 15-PGDH e genes destruidores de cartilagem caiu de 8% para 3%. Outro grupo associado à formação de fibrocartilagem diminuiu de 16% para 8%. Uma terceira população, que não produziu 15-PGDH e, em vez disso, expressou genes relacionados à formação de cartilagem hialina e à manutenção da matriz extracelular, aumentou de 22% para 42%.
Estas alterações indicam um amplo retorno a um perfil de cartilagem mais jovem, sem o envolvimento de células estaminais ou progenitoras.
Evidências de amostras de cartilagem humana
Os pesquisadores também testaram cartilagem retirada de pacientes submetidos à artroplastia total do joelho devido à osteoartrite. Após uma semana de tratamento com um inibidor de 15-PGDH, os tecidos mostraram menos condrócitos produtores de 15-PGDH, expressão reduzida de degradação da cartilagem e genes de fibrocartilagem e sinais precoces de regeneração da cartilagem articular.
“O mecanismo é bastante surpreendente e realmente mudou a forma como vemos como a regeneração dos tecidos pode acontecer”, disse Butani. “Claramente, um grande conjunto de células pré-existentes na cartilagem está a alterar os seus padrões de expressão genética. E ao direcionar estas células para regeneração, poderemos ser capazes de ter um maior impacto clínico global.”
Olhando para testes em humanos
Blau acrescentou: “Os ensaios clínicos de fase 1 de um inibidor de 15-PGDH na fraqueza muscular demonstraram que ele é seguro e ativo em voluntários saudáveis. Esperamos que um ensaio semelhante seja iniciado num futuro próximo para testar o seu efeito na regeneração da cartilagem. Estamos muito entusiasmados com este potencial avanço. Imagine restaurar a cartilagem existente e evitar a substituição das articulações”.
Pesquisadores do Sanford Burnham Prebis Institute for Medical Discovery também contribuíram para o estudo.
O trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (doações R01AR070864, R01AR077530, R01AG069858 e R00NS120278), a Fundação Baxter para Biologia de Células-Tronco, a Fundação Li Ka Shing, o Stanford Cardiovascular Institute, a Milky Way Research Foundation, os Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde, Stanford Broadcasting Pilot Grant for Research and Applied Medicine, Sir James Black Bolsa de pós-doutorado da GlaxoSmithKline e bolsa de pós-doutorado do Stanford Dean.
Blau, Bhutani e outros co-autores são inventores em pedidos de patente pendentes na Universidade de Stanford relacionados à inibição de 15-PGDH no rejuvenescimento de cartilagem e tecidos, que são licenciados para a Epirium Bio. Blau é cofundador da Myoforte/Epirium e possui ações e opções de ações da empresa.
