Uma molécula que ajuda a controlar a actividade genética tem sido associada tanto ao crescimento do cancro da pele como à sua capacidade de escapar às defesas imunitárias do corpo, de acordo com um novo estudo.
Cientistas da NYU Langone Health e do Perlmutter Cancer Center descobriram que uma proteína chave conhecida como fator de transcrição HOXD13 desempenha um papel central no melanoma. Esta proteína é crucial para a formação de vasos sanguíneos que fornecem oxigênio e nutrientes aos tumores. Fatores de transcrição como HOXD13 regulam como as instruções genéticas do DNA são traduzidas em proteínas que constroem e mantêm o corpo.
HOXD13 aumenta o fornecimento de sangue ao tumor
Um estudo publicado em Descoberta do câncermostraram que o HOXD13 ativa diversas vias biológicas que aumentam o fluxo sanguíneo para os tumores, um processo chamado angiogênese. Essas vias incluem fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), semaforina-3A (SEMA3A) e CD73. Quando os pesquisadores reduziram a atividade do HOXD13 nos experimentos, os tumores ficaram menores.
Efeito na resposta do sistema imunológico
A equipe também descobriu que pacientes com melanoma com níveis elevados de HOXD13 tinham menos células T citotóxicas no sangue. Essas células imunológicas são responsáveis por detectar e destruir células cancerígenas. Além disso, as células T foram menos capazes de invadir tumores em pacientes com atividade aumentada de HOXD13.
“Nosso estudo fornece novas evidências de que o fator de transcrição HOXD13 é um poderoso impulsionador do crescimento do melanoma e que suprime a atividade das células T necessárias para combater a doença”, disse o pesquisador principal Pietro Berica, Ph.D., pós-doutorado na NYU Grossman School of Medicine e no Perlmutter Cancer Center.
Como os tumores criam uma barreira imunológica
Uma análise mais aprofundada revelou que o HOXD13 altera o ambiente em torno dos tumores de uma forma que amortece as respostas imunitárias. Isto aumenta o nível de CD73, que por sua vez aumenta o nível de adenosina. Esta substância atua como uma barreira protetora para os tumores, desacelerando as células T e impedindo-as de entrar nos tecidos cancerígenos. Quando o HOXD13 foi desativado, mais células T conseguiram infiltrar-se nos tumores.
“Esses dados apoiam o direcionamento combinado das vias da angiogênese e dos receptores de adenosina como uma nova abordagem promissora para o tratamento do melanoma causado pelo HOXD13”, disse a pesquisadora sênior do estudo Eva Hernando-Monge, Ph.D., professora de patologia na NYU Grossman School of Medicine e membro do Perlmutter Cancer Center.
Potencial para novas terapias combinadas
Hernando-Monge observou que medicamentos que bloqueiam os receptores VEGF ou receptores de adenosina já estão sendo testados em ensaios clínicos para melanoma e outros tipos de câncer. Alguns desses estudos combinam esses medicamentos com imunoterapia (medicamentos que utilizam o sistema imunológico para combater o câncer).
Se estes ensaios mostrarem resultados positivos, a equipa de investigação planeia explorar tratamentos que combinem VEGF e inibidores do receptor de adenosina especificamente para pacientes com níveis elevados de HOXD13.
Os investigadores também pretendem examinar se estas mesmas vias podem ser alvo de outros cancros onde o HOXD13 está elevado, tais como certos glioblastomas, sarcomas e osteossarcomas.
Detalhes de pesquisa e colaboração global
Para chegar a essas conclusões, os cientistas analisaram amostras de tumores de mais de 200 pacientes com melanoma nos Estados Unidos, Brasil e México, determinando quais vias biológicas estavam mais ou menos ativas. HOXD13 tornou-se um fator chave. Experiências adicionais em ratos e linhas celulares de melanoma humano confirmaram que esta proteína impulsiona tanto o crescimento dos vasos sanguíneos como a evasão do sistema imunitário. O bloqueio das vias HOXD13, VEGF e adenosina demonstrou ainda mais sua importância para a sobrevivência do tumor.
Equipe de financiamento e pesquisa
Este estudo foi financiado pelas bolsas P30CA016087, R01CA274100, P50CA225450 e U54CA263001 do National Institutes of Health, e por financiamento da Melanoma Research Foundation, Melanoma Research Alliance, UK Medical Research Council concede MR/S01473X/1, bolsas brasileiras do Conselho Nacional de Ciência e Tecnologia para o Desenvolvimento (CNPQ). 442091/2023-0 e 309661/2023-4, e Prêmio de Desenvolvimento de Carreira Wellcome Trust 227228/Z/23/Z.
Além de Hernand-Monge e Beric, os participantes da NYU Langone incluíram Amanda Flores Jahnke, Fatemeh Vand Rajabpour, Catherine Doe, Ines Delclos, Tara Muylwijk, Robert Stagnito, Theodore Sakellaropoulos, Michelle Krogsgaard, Ata Moshiri, Iman Osman, Jane Skok, Amanda Lund e Markus Schober.
Colaboradores de outras instituições incluíram Irving Wilmer e M. Estefania Vazquez-Cruz, bem como a pesquisadora principal Carla Daniela Robles-Espinoza, da Universidade Nacional Autônoma do México, em Juriquilla. Contribuidores adicionais foram Mateus Riberio e Annie Schiavinato, e a pesquisadora principal Patricia Posik, do Instituto Nacional do Câncer do Brasil, no Rio de Janeiro.
