O intestino humano substitui suas células mais rapidamente do que qualquer outro tecido do corpo. A cada poucos dias, células novas são produzidas por células-tronco especializadas que sustentam a saúde do revestimento intestinal. Porém, com o tempo, essas células-tronco começam a acumular alterações epigenéticas. Estas são etiquetas químicas ligadas ao DNA que funcionam como interruptores, controlando quais genes permanecem ativos e quais são desligados.
Um novo estudo publicado em Envelhecimento da natureza mostra que essas mudanças seguem um padrão claro, em vez de ocorrerem aleatoriamente. A equipe de pesquisa internacional foi liderada pelo professor Francesco Neri, da Universidade de Torino, na Itália. Os cientistas identificaram um processo que chamam de deriva ACCA (associado ao envelhecimento e ao câncer de cólon), uma mudança gradual nos marcadores epigenéticos que aumenta com a idade. “Observamos um padrão epigenético que se torna mais evidente com a idade”, diz o Prof. Neri, ex-líder do grupo do Instituto Leibniz para o Envelhecimento – Instituto Fritz Lippmann em Jena.
Envelhecimento de materiais associados ao risco de câncer
Os genes mais afetados por esta deriva são aqueles que ajudam a manter o equilíbrio normal dos tecidos. Muitos deles estão envolvidos na renovação da mucosa intestinal através da via de sinalização Wnt. Quando esses genes são alterados, a capacidade do intestino de se reparar começa a enfraquecer.
Os investigadores descobriram que o mesmo padrão de deriva não foi encontrado apenas no tecido intestinal envelhecido, mas também em quase todas as amostras de cancro do cólon que analisaram. Esta coincidência sugere que o envelhecimento das células estaminais pode criar condições que aumentam a probabilidade de desenvolvimento de cancro.
A colcha de retalhos do envelhecimento dentro do intestino
Uma descoberta surpreendente é que o envelhecimento não afeta o intestino de maneira uniforme. O intestino é composto de pequenas estruturas chamadas criptas, cada uma formada por uma única célula-tronco. Quando ocorrem alterações epigenéticas nesta célula-tronco, elas são herdadas por todas as células da cripta.
Dra. Anna Krepelova conta como ocorre esse processo. “Com o tempo, os tecidos desenvolvem cada vez mais áreas com um perfil epigenético antigo. Devido ao processo natural de criptofissão, essas áreas estão aumentando constantemente e podem continuar a crescer por muitos anos.”
Como resultado, os intestinos dos idosos se transformam em uma mistura de criptas jovens e muito mais velhas. Algumas regiões permanecem relativamente saudáveis, enquanto outras têm maior probabilidade de produzir células danificadas, aumentando a probabilidade de cancro.
Perda de ferro prejudica reparo do DNA
Os pesquisadores também descobriram por que ocorre essa deriva epigenética. À medida que as células intestinais envelhecem, elas absorvem menos ferro e excretam mais ferro. Isso reduz a quantidade de ferro (II) disponível no núcleo da célula. O ferro (II) é essencial para o bom funcionamento das enzimas TET (translocação dez a onze) que normalmente ajudam a remover o excesso de metilação do DNA.
Quando os níveis de ferro caem, essas enzimas não funcionam mais de forma eficaz. Como resultado, o excesso de metilação do DNA permanece no lugar, em vez de ser clivado.
“Se as células não tiverem ferro suficiente, marcas defeituosas serão deixadas no DNA. E as células perderão a capacidade de remover essas marcas”, diz a Dra. Anna Krepelova. Quando a atividade do TET é reduzida, a metilação do DNA aumenta, genes-chave são desligados e ficam “silenciados”. Esta reação em cadeia acelera ainda mais a deriva epigenética.
A inflamação acelera o processo de envelhecimento
A inflamação intestinal relacionada à idade piora o problema. A equipe mostrou que mesmo sinais inflamatórios leves podem perturbar o equilíbrio do ferro nas células e criar estresse metabólico adicional. Ao mesmo tempo, a sinalização Wnt é enfraquecida, reduzindo a capacidade das células-tronco de permanecerem ativas e saudáveis.
Juntos, o desequilíbrio de ferro, a inflamação e a diminuição da sinalização Wnt atuam como um acelerador da deriva epigenética. Por causa disso, o envelhecimento intestinal pode começar mais cedo e progredir mais rápido do que os cientistas pensavam anteriormente.
O envelhecimento intestinal pode ser retardado?
Apesar da complexidade destes processos, os resultados oferecem alguma esperança. Em experiências de laboratório utilizando culturas organoides, modelos em miniatura do intestino cultivados a partir de células estaminais, os investigadores conseguiram retardar ou reverter parcialmente a deriva epigenética. Eles conseguiram isso restaurando a absorção de ferro ou melhorando diretamente a sinalização Wnt.
Ambas as abordagens reativaram as enzimas TET e permitiram que as células começassem a eliminar novamente o excesso de metilação do DNA. “Isso significa que o envelhecimento epigenético não precisa ser um estado final e fixo”, diz a Dra. Anna Krepelova. “Pela primeira vez, vemos que é possível ajustar os parâmetros do envelhecimento que estão profundamente no núcleo molecular da célula”.
