A resistência aos medicamentos contra o cancro continua a ser um dos maiores desafios no tratamento do cancro, e os médicos precisam urgentemente de melhores formas de a prevenir. No entanto, os cientistas ainda não compreendem completamente os processos moleculares que permitem aos tumores escapar e regressar após a terapia, retardando o desenvolvimento de novas estratégias para acabar com a resistência. Pesquisadores da Universidade da Califórnia, em San Diego, identificaram uma estratégia de sobrevivência inesperada que as células cancerosas usam para sobreviver e crescer após a terapia direcionada: elas cooptam uma enzima que normalmente só fica ativa durante a morte celular.
“Isso vira de cabeça para baixo a nossa compreensão da morte das células cancerígenas”, disse o autor sênior Matthew J. Hangauer, PhD, é professor assistente de dermatologia na Universidade da Califórnia, Escola de Medicina de San Diego e membro do Moores Cancer Center. “As células cancerígenas que sobrevivem ao tratamento medicamentoso inicial experimentam uma sinalização de morte celular subletal que, em vez de matar a célula, na verdade ajuda o cancro a recuperar. Se bloquearmos este sinal de morte nestas células sobreviventes, podemos potencialmente impedir que os tumores voltem durante a terapia.”
Carga global do cancro e resistência precoce
O câncer é a causa de aproximadamente uma em cada seis mortes em todo o mundo. Muitas destas mortes ocorrem porque os tumores primeiro respondem ao tratamento, depois desenvolvem resistência e voltam. Normalmente, a resistência desenvolve-se ao longo de meses ou anos através de novas mutações, semelhante à forma como as bactérias desenvolvem gradualmente resistência aos antibióticos. Estas alterações induzidas por mutações são difíceis de gerir com o número limitado de combinações de medicamentos disponíveis.
O mecanismo recém-descoberto, no entanto, opera logo no início da resistência e não depende de mutações genéticas. Por ocorrer muito cedo e não estar associado a alterações permanentes no DNA, representa um novo ponto de ataque promissor para terapias futuras.
“A maior parte da pesquisa sobre resistência concentrou-se em mutações genéticas”, disse o primeiro autor, August F. Williams, Ph.D., pós-doutorado no laboratório de Hangauer na UC San Diego. “Nosso trabalho mostra que mecanismos não genéticos de recuperação do crescimento podem entrar em ação muito mais cedo e podem ser tratados com medicamentos. Esta abordagem pode ajudar os pacientes a permanecerem em remissão por mais tempo e reduzir o risco de recaída.”
Células persistentes, enzimas de morte e recorrência tumoral
No novo estudo, os pesquisadores descobriram:
- Em modelos de melanoma, pulmão e câncer de mama, um subconjunto de células “persistentes” que sobrevivem ao tratamento mostra ativação contínua de baixo nível de uma proteína de divisão de DNA envolvida na morte celular normal chamada fator B de fragmentação de DNA (DFFB).
- O nível de ativação do DFFB foi demasiado baixo para matar estas células, mas suficientemente elevado para perturbar a sua resposta a sinais que normalmente inibiriam o seu crescimento.
- Quando esta proteína foi removida, as células cancerígenas persistentes permaneceram inativas e não se regeneraram durante o tratamento medicamentoso.
- O DFFB não é necessário em células normais, mas é necessário para o novo crescimento de células cancerígenas persistentes, tornando-o um alvo promissor para terapia combinada destinada a prolongar a resposta ao tratamento direcionado.
Publicação de pesquisa e apoio à pesquisa
As descobertas foram relatadas a Natureza da Biologia Celular e foram apoiados em parte por doações do Departamento de Defesa, dos Institutos Nacionais de Saúde e da Sociedade Americana do Câncer. Hangauer é cofundador, consultor e beneficiário de financiamento de pesquisa para uma subsidiária da BridgeBio Ferro Therapeutics.
