Um novo estudo do Brasil publicado na revista Endocrinologia Molecular e Celularesclarece como o câncer de pâncreas adquire a capacidade de se espalhar em um estágio inicial. Os pesquisadores descobriram que uma proteína chamada periostina, juntamente com as células estreladas do pâncreas, desempenha um papel crítico ao ajudar as células cancerígenas a invadir os nervos próximos. Esta invasão nervosa precoce aumenta o risco de metástase e está intimamente relacionada com o quão agressiva a doença se torna. As descobertas também revelam alvos potenciais para um tratamento do câncer mais preciso e personalizado.
A pesquisa mostra que os tumores pancreáticos não agem por conta própria. Em vez disso, alteram partes do tecido saudável circundante, reprogramando-o eficazmente para apoiar a invasão do cancro. Este processo ajuda a explicar porque é que o cancro do pâncreas é tão difícil de controlar quando começa a espalhar-se.
Um câncer raro com impacto mortal
A forma mais comum de câncer de pâncreas é o adenocarcinoma, que se desenvolve nas células glandulares que produzem o suco pancreático. Este tipo é responsável por cerca de 90% de todos os diagnósticos de câncer de pâncreas. Embora o cancro do pâncreas não esteja entre os tipos de cancro mais frequentemente diagnosticados, é conhecido pela sua agressividade particular. A taxa de mortalidade é quase consistente com o diagnóstico.
Aproximadamente 510.000 novos casos de câncer de pâncreas são diagnosticados em todo o mundo a cada ano, e quase o mesmo número de mortes ocorre a cada ano.
No Brasil, o Instituto Nacional do Câncer (INCA) estima que ocorram cerca de 11 mil novos casos e 13 mil mortes a cada ano. “Este é um câncer agressivo e difícil de tratar. Cerca de 10% dos pacientes têm chance de sobreviver a longo prazo, como cinco anos após o diagnóstico”, afirma Pedro Luis Serrano Uzon Jr., oncologista e um dos autores do estudo.
Por que a invasão nervosa é importante
Uma das razões pelas quais o câncer de pâncreas é tão perigoso é um processo conhecido como invasão perineural. Isso acontece quando as células cancerígenas invadem os nervos e se espalham através deles. O processo pode causar fortes dores e também ajuda o tumor a atingir outras partes do corpo com mais facilidade. “A invasão perineural é um marcador da agressividade do câncer”, explica Uson.
Como os nervos conectam diferentes áreas do corpo, as células cancerígenas que entram nessas vias têm novas maneiras de se espalhar.
Mapeando o sistema de suporte do tumor latente
O estudo foi realizado no Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias (CRID), um dos Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão (Cepid) da FAPESP. O pesquisador Carlos Alberto de Carvalho Fraga liderou o estudo e Helder Nakaya atuou como investigador principal. Nakaya também é pesquisador sênior do Hospital Israel Einstein e professor da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo.
Para descobrir como ocorre a invasão nervosa, a equipe utilizou ferramentas avançadas que analisam a atividade de milhares de genes em células individuais, mapeando sua localização exata no tecido tumoral. “Conseguimos integrar dados de dezenas de amostras com resolução extremamente alta”, diz Nakaya.
Os investigadores examinaram 24 amostras de cancro do pâncreas e descobriram que o estroma, o tecido conjuntivo que suporta o tumor, desempenha um papel activo na progressão do cancro, em vez de servir como uma estrutura passiva.
O papel da periostina e da remodelação tecidual
Uma das descobertas mais importantes do estudo diz respeito às células pancreáticas e às células estreladas, que produzem grandes quantidades de periostina. Esta proteína é conhecida pela sua capacidade de alterar a forma da matriz extracelular, a estrutura que organiza e sustenta o tecido saudável.
As células tumorais dependem de alterações graves nesta matriz para atravessar o tecido e alcançar os nervos próximos. Este processo de remodelação envolve enzimas especializadas e extensa destruição tecidual. “A Periastin participa dessa remodelação, abrindo caminho para a invasão das células tumorais”, explica Nakaya. Quando as células cancerígenas atingem um nervo, isso pode funcionar como uma “estrada” que as ajuda a se espalhar ainda mais.
Por que os métodos de tratamento são difíceis de atingir o tumor
Quando o ambiente do tumor muda, desencadeia uma reação desmoplásica. Isso envolve o acúmulo de tecido fibroso denso ao redor do tumor, composto de células e proteínas que endurecem e inflamam a área. O tecido endurecido dificulta a penetração de medicamentos quimioterápicos e imunoterápicos no tumor.
Este microambiente protetor permite que as células cancerosas sobrevivam e continuem a se espalhar. “É por isso que o cancro do pâncreas ainda é tão difícil de tratar”, diz Uson.
A propagação precoce leva a resultados ruins
De acordo com Uson, a capacidade do tumor de invadir o tecido circundante é uma das principais razões para o mau prognóstico que muitos pacientes enfrentam. “A invasão perineural é um sinal de que as células cancerígenas adquiriram motilidade. Elas escapam da massa tumoral, percorrem tecidos saudáveis e atingem feixes nervosos e linfáticos que as transportam para outras áreas do corpo, promovendo o desenvolvimento de metástases.”
Mais de metade dos casos de cancro do pâncreas já apresentam sinais de invasão perineural numa fase inicial. No entanto, esta propagação geralmente só é detectada após a cirurgia. “Infelizmente, detectamos essa invasão perineural depois que ela já ocorreu. Ela só pode ser vista na peça cirúrgica quando sobe para biópsia”, diz Uson.
Uma meta prospectiva
Dados estes desafios, os investigadores acreditam que a periostina é um alvo promissor para tratamentos futuros. Reduzir sua atividade ou remover as células estreladas que o produzem pode ajudar a limitar a invasão nervosa e retardar a capacidade de propagação do câncer. “Este trabalho mostra caminhos que podem orientar futuras abordagens ao cancro do pâncreas”, diz Nakaya.
Anticorpos concebidos para bloquear a periostina já estão a ser testados em ensaios clínicos para outros cancros. De acordo com Nakai, o esforço poderia ajudar a determinar se a mesma abordagem poderia funcionar para o cancro do pâncreas.
Usan observa que esta estratégia está alinhada com a mudança mais ampla em direção à medicina de precisão. “Se conseguirmos desenvolver anticorpos ou medicamentos que bloqueiem estas células estreladas, teremos as ferramentas para evitar que os tumores adquiram esta capacidade invasiva tão cedo”. Ele acrescenta que atualmente não existe nenhum tratamento direcionado especificamente à invasão perineural, e que tal terapia também pode beneficiar pacientes com outros tipos de câncer, incluindo câncer de intestino e de mama.
Além de identificar novos alvos de tratamento, o estudo também destaca o poder da análise avançada de dados utilizando bases de dados públicas. “Conseguimos fazer e responder novas questões que os autores originais não tinham considerado”, diz Nakaya.
O próximo passo, segundo os pesquisadores, é traduzir esse conhecimento em tratamentos que funcionem antes do início da invasão. “A medicina de precisão está evoluindo. No futuro, trataremos pacientes com base em alterações genômicas e moleculares, e não especificamente no tipo de tumor. Este é um avanço significativo na oncologia”, conclui Uson.
