Pesquisadores do UT Southwestern Medical Center descobriram uma proteína que atua como um regulador chave de como o fígado libera partículas transportadoras de colesterol na corrente sanguínea. A descoberta poderá eventualmente levar a novos tratamentos para doenças cardíacas e doenças do fígado gorduroso.
O estudo foi publicado no Journal of the American Heart Association Circulaçãofocado em uma proteína chamada HELZ2. Os cientistas descobriram que o HELZ2 ajuda a controlar a atividade da apolipoproteína B (APOB), um gene necessário para produzir proteínas apoB que formam lipoproteínas, as partículas responsáveis pelo transporte de colesterol e gorduras através do corpo.
“Essas partículas são um dos principais impulsionadores do acúmulo de placas nas artérias”, disse o autor sênior Zhao Zhang, Ph.D., professor assistente do Centro de Genética e Medicina Interna de Defesa do Hospedeiro da UT Southwestern. “Descobrimos que o HELZ2 atua como um poderoso ponto de controle para quantas partículas transportadoras de colesterol acabam na corrente sanguínea”.
Como HELZ2 reduz o colesterol ruim
A equipe descobriu que o HELZ2 funciona encurtando a vida útil do RNA mensageiro (mRNA) do APOB nas células do fígado. O RNA mensageiro carrega as instruções que as células precisam para produzir proteínas. Quando a atividade do HELZ2 aumenta, a mensagem APOB é decomposta mais rapidamente, levando à redução da produção de proteínas apoB e a menos lipoproteínas transportadoras de colesterol no sangue.
“A maioria das pesquisas anteriores concentrou-se no que acontece com a apoB depois de ela já ter sido produzida”, disse Yao Jiang, Ph.D., pós-doutorado no laboratório de Zhang e coautor do estudo. “O que nos surpreendeu foi que o HELZ2 atua muito mais cedo, controlando quanto tempo a ‘mensagem’ da apoB sobrevive antes mesmo de a proteína ser produzida.”
Para elucidar o papel do HELZ2, os pesquisadores usaram um sistema de triagem genética em grande escala desenvolvido pelo ganhador do Nobel Bruce Beutler, MD, diretor do Centro de Genética de Defesa do Hospedeiro e professor de imunologia e medicina interna na UT Southwestern. Ao estudar o acúmulo incomum de gordura no fígado de camundongos, os cientistas descobriram uma mutação de ganho de função que aumentou a atividade do HELZ2 e reduziu a estabilidade do mRNA do APOB no fígado.
Menor colesterol no sangue, mas mais gordura no fígado
Os ratos portadores da mutação HELZ2 produziram menos lipoproteínas no sangue, incluindo colesterol e triglicerídeos de lipoproteína de baixa densidade (LDL). Os animais também mostraram maior proteção contra a aterosclerose, uma doença que obstrui as artérias e está ligada a ataques cardíacos e derrames.
Porém, ao mesmo tempo, seus fígados acumularam mais gordura. Ratos sem a mutação mostraram o efeito oposto, destacando o delicado equilíbrio entre o colesterol circulante no sangue e a gordura armazenada no fígado.
“Podemos pensar no HELZ2 como uma espécie de ligação entre o fígado e o fluxo sanguíneo”, disse o Dr. “Aumentá-lo reduz o colesterol no sangue, mas aumenta a gordura no fígado. Reduzi-lo faz o oposto. Este equilíbrio torna o HELZ2 particularmente interessante como um potencial alvo terapêutico.”
Uma alternativa potencial às estatinas
As estatinas continuam sendo os medicamentos mais prescritos para diminuir o colesterol e reduzir o risco de doenças cardíacas. Mas os investigadores dizem que a descoberta do HELZ2 aponta para uma forma totalmente diferente de controlar partículas prejudiciais de colesterol.
Em vez de atingir o colesterol depois de já ter sido produzido, o HELZ2 afeta o processo na fase de instrução genética, antes mesmo de as proteínas serem produzidas. Os cientistas acreditam que o ajuste fino da atividade do HELZ2 poderia eventualmente ajudar a reduzir os níveis perigosos de colesterol e oferecer novas estratégias para o tratamento da doença hepática gordurosa.
“A ideia de que podemos controlar a apoB ao nível do RNA representa uma grande mudança na nossa abordagem à regulação do colesterol”, disse o Dr. Zhang. “Isto dá-nos uma nova alavanca molecular – e talvez um novo conjunto de ferramentas – para combater estas condições”.
Dr. Beutler, professor regente, compartilhou o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2011 pela descoberta de uma importante família de receptores encontrados em células do sistema imunológico. Ele ocupa a distinta posição de Raymond e Ellen Wiley Cancer Research Chair, em homenagem a Laverne e Raymond Wiley.
O estudo foi apoiado por doações do Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais dos Institutos Nacionais de Saúde (R00DK115766 e R01DK130959).
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