O cérebro tem suas próprias defesas imunológicas integradas que ajudam a detectar ameaças e proteger as células nervosas. Mas um conjunto crescente de evidências sugere que, na doença de Alzheimer, estas células imunitárias ficam presas num estado de ativação crónica. Em vez de ajudar, causam inflamação persistente que pode danificar as conexões entre as células cerebrais.
Agora, os pesquisadores da Scripps Research descobriram um mecanismo molecular que parece desempenhar um papel fundamental neste processo. Usando células cerebrais de pessoas com doença de Alzheimer e outros modelos experimentais, a equipe descobriu alterações químicas que podem acelerar a resposta imunológica do cérebro. Resultados publicados em Biologia química celularapontam para um novo alvo promissor para o futuro tratamento da doença de Alzheimer.
Uma proteína chave associada à inflamação cerebral
A pesquisa se concentra em uma proteína chamada STING, que normalmente serve como parte do sistema de alerta precoce do corpo para ameaças. Os pesquisadores descobriram que na doença de Alzheimer, STING sofre uma modificação química conhecida como S-nitrosilação (ou SNO, uma reação que envolve enxofre, oxigênio e nitrogênio). Esta mudança parece tornar a proteína hiperativa, alimentando uma inflamação prejudicial.
Quando os cientistas bloquearam esta modificação química específica num modelo de rato com doença de Alzheimer, o nível de neuroinflamação diminuiu.
“Este é um novo e importante alvo terapêutico para a doença de Alzheimer”, diz o autor sênior Stuart Lipton, presidente da Step Family Foundation da Scripps Research e neurologista clínico. “É emocionante ver que o bloqueio desta mudança em ratos reduz a inflamação e protege as mesmas conexões de células cerebrais que são perdidas na doença de Alzheimer, especialmente porque descobrimos que a mesma via é ativada em amostras de cérebro humano e em modelos derivados de células estaminais humanas”.
Descoberta de um processo químico prejudicial
Há mais de 30 anos, Lipton descobriu um processo biológico conhecido como S-nitrosilação. Durante essa reação, uma molécula chamada óxido nítrico (NO) se liga ao aminoácido cisteína da proteína, criando o que os cientistas chamam de “SNO” e alterando o comportamento da proteína.
Trabalhos anteriores do laboratório de Lipton mostraram que este processo pode ser desencadeado por fatores como envelhecimento, inflamação e exposições ambientais, incluindo poluição do ar e fumaça de incêndios florestais. Quando um grande número de proteínas é afetado, as interrupções resultantes, descritas como “SNO-STORMs”, podem interferir na função celular normal.
Os pesquisadores associaram esse fenômeno a diversas doenças, incluindo câncer, doença de Parkinson e doença de Alzheimer.
Identificando a mudança na doença de Alzheimer
Para o novo estudo, a equipa de Lipton concentrou-se no STING porque estudos anteriores já o tinham ligado à inflamação na doença de Alzheimer.
O grupo, liderado pela pós-doutoranda Lauren Carnevale, trabalhou com o professor John Yates III da Scripps Research, um dos principais especialistas em espectrometria de massa e titular da John Lytton Young Endowed Chair. Juntos, eles identificaram o local exato no STING onde ocorre a S-nitrosilação.
A pesquisa deles mostrou que a resposta tem como alvo um componente específico da proteína chamado cisteína 148. Uma vez que este local se torna S-nitrosilado, o STING começa a agrupar-se em complexos maiores que ativam respostas inflamatórias.
Os investigadores encontraram níveis elevados desta forma alterada, conhecida como SNO-STING, em tecido cerebral post-mortem de pessoas com doença de Alzheimer. Níveis elevados também foram encontrados em células imunológicas do cérebro humano cultivadas em laboratório e expostas a proteínas relacionadas ao Alzheimer, bem como em um modelo da doença em camundongos.
Um ciclo independente de inflamação
A equipe também descobriu que aglomerados de proteínas comumente associados à doença de Alzheimer, incluindo beta-amilóide e alfa-sinucleína, podem induzir a S-nitrosilação do STING.
Esta descoberta sugere que a inflamação pode estar presa em um ciclo repetitivo. Os agregados de proteínas, juntamente com o envelhecimento e fatores ambientais, podem causar inflamação que gera óxido nítrico. Este óxido nítrico pode então promover a S-nitrosilação do STING, o que causa ainda mais inflamação e amplifica ainda mais o processo.
Para testar se a interrupção deste ciclo pode ajudar, os pesquisadores desenvolveram uma versão do STING que não possui cisteína 148 e, portanto, não pode sofrer S-nitrosilação.
Quando esta proteína modificada foi introduzida num modelo de rato com doença de Alzheimer, as células imunitárias do cérebro mostraram níveis significativamente mais baixos de inflamação. Igualmente importante, as sinapses que conectam as células nervosas foram protegidas da destruição. A manutenção destas ligações está intimamente relacionada com a proteção contra o declínio cognitivo observado na demência.
Uma potencial nova estratégia de tratamento
“O que torna este alvo particularmente promissor é que podemos silenciar a hiperativação patológica do STING sem desligar a resposta imunitária normal”, diz Lipton. “Você ainda precisa do STING para se proteger de infecções e, quando temos como alvo a cisteína 148, não bloqueamos a molécula inteira; estamos apenas evitando a ativação excessiva do STING.”
A equipe de pesquisa está agora desenvolvendo pequenas moléculas destinadas a bloquear a cisteína 148 e planeja avaliá-las em futuros estudos pré-clínicos.
Além de Lipton, Carnevale e Yates, os autores do estudo, “A regulação redox das vias neuroinflamatórias contribui para danos cerebrais na doença de Alzheimer”, são Piu Banerjee, Xu Zhang, Jazmin Navarro, Charlene K. Raspoor, Parth Patel, Tomohiro Nakamura, Emily Schahrer, Henry Scott, Nee Lang, Jolene K. Diedrich e Amanda J. Roberts da Scripps Research.
Este trabalho foi apoiado em parte pelos Institutos Nacionais de Saúde (R35 AG071734, U01 AG088679, RF1 AG057409, R01 AG078756, R01 AG056259, R01 DA048882, DP1 DA041722 e R01 AG077046) e pelo Departamento de Defesa dos EUA/Departamento do Exército dos EUA. (AR230101).
