Uma das características mais notáveis do DNA é a sua precisão. As células leem instruções genéticas em conjuntos de três letras chamadas códons, e cada códon corresponde a um aminoácido específico. Esses aminoácidos estão ligados entre si em uma ordem específica para construir proteínas, as moléculas que realizam a maioria das tarefas importantes da vida.
Pesquisadores da Universidade da Califórnia em Berkeley descobriram um microrganismo que desafia esta regra de longa data. As suas descobertas mostram que pelo menos um micróbio pode tolerar ambiguidade no seu código genético, derrubando uma suposição central na biologia.
Este organismo é membro de um grupo de micróbios conhecidos como arqueas produtoras de metano. Ele processa uma sequência específica de três letras, geralmente um códon de parada que marca o final de uma proteína, de duas maneiras diferentes. Às vezes, a célula para de produzir a proteína. Outras vezes insere um aminoácido e continua a funcionar. Isso produz duas proteínas diferentes a partir da mesma instrução genética. O micróbio, Methanosarcina acetivorans, parece funcionar muito bem apesar desta interpretação flexível, demonstrando que a vida pode operar com um código ligeiramente impreciso.
Os cientistas acreditam que esta ambiguidade pode ter evoluído para permitir ao corpo inserir um aminoácido raro chamado pirrolisina numa enzima que decompõe a metilamina, um composto normalmente encontrado no ambiente e no intestino humano.
“Objetivamente, a ambigüidade no código genético deveria ser prejudicial; você acaba criando um conjunto aleatório de proteínas”, disse Deepti Nayak, professor associado de biologia molecular e celular na UC Berkeley e autor sênior de um artigo que descreve as descobertas publicadas na revista. Anais da Academia Nacional de Ciências. “Mas os sistemas biológicos são mais ambíguos do que pensamos, e essa ambiguidade é na verdade uma característica – não é um bug.”
Por que o metabolismo da metilamina é importante
Archaea que consomem metilaminas, juntamente com algumas bactérias que podem ter adquirido a mesma capacidade, desempenham um papel importante na saúde humana. Quando as pessoas comem carne vermelha, o fígado converte alguns dos subprodutos em N-óxido de trimetilamina, um composto ligado a doenças cardiovasculares. Os micróbios que removem a metilamina antes de chegar ao fígado ajudam a limitar a produção desta molécula potencialmente prejudicial.
A descoberta também abre a possibilidade de novas estratégias médicas. Algumas doenças genéticas são causadas por códons de parada prematuros em genes importantes, resultando em proteínas incompletas e não funcionais. Estas doenças representam aproximadamente 10% das doenças hereditárias, incluindo a fibrose cística e a distrofia muscular de Duchenne. Os pesquisadores levantaram a hipótese de que tornar os códons de parada ligeiramente “furados” poderia permitir que as células produzissem proteína completa suficiente para aliviar os sintomas.
Como o código genético normalmente funciona
A informação genética armazenada no DNA é primeiro copiada para o RNA. A maquinaria celular então lê esse RNA para montar proteínas. O RNA é composto de quatro letras químicas: adenina (A), citosina (C), guanina (G) e uracila (U). Em quase todos os organismos estudados até agora, cada códon de três letras especifica um aminoácido específico ou sinaliza o fim de uma proteína. O sistema de tradução segue essas relações um-a-um com estrita consistência.
Há mudanças na vida. Alguns organismos atribuem aminoácidos diferentes a códons específicos, alguns usam mais do que os 20 aminoácidos padrão e vários códons podem corresponder ao mesmo aminoácido. Apesar disso, pensava-se tradicionalmente que cada códon carregava apenas um significado.
“É basicamente como uma cifra”, disse Nayak. “Você pega algo em um idioma e traduz para outro, nucleotídeos em aminoácidos.”
Os cientistas sabem há anos que muitas archaea podem produzir pirrolisina, dando-lhes 21 aminoácidos para trabalhar, em vez dos habituais 20. Este bloco de construção extra pode expandir as suas capacidades bioquímicas.
“Agora que você tem um novo aminoácido, o mundo é sua ostra”, disse ela. “Você pode começar a brincar com muito mais código. É como adicionar outra letra ao alfabeto.”
Os pesquisadores levantaram a hipótese de que esses organismos simplesmente reatribuíram o códon de parada UAG para representar a pirrolisina.
Um códon de parada com dois significados
No novo estudo, Nayak e a ex-aluna Kathy Shalvarjian pesquisaram uma ampla gama de archaea e descobriram que muitas linhagens produzem pirrolisina.
“Descobrimos que o maquinário necessário para produzir pirrolizina é difundido em arqueas, particularmente entre essas arqueas metanogênicas que consomem aminas metiladas”, disse Shalvarjian, agora pós-doutorado no Laboratório Nacional Lawrence Livermore.
Ela queria entender como a transferência de 21 aminoácidos em vez de 20 afetava esses organismos. Ao estudar como o metanogênio controla a produção de pirrolizina, ela percebeu algo inesperado. O códon UAG nem sempre foi traduzido como pirrolisina (Pyl).
“O códon UAG é como uma bifurcação na estrada onde pode ser interpretado como um códon de parada ou como um resíduo de pirrolisina”, disse Shalvarjian. “Pensamos que a existência ou não de uma proteína na sua forma alongada ou truncada pode ser um sinal regulador para a célula”.
Os pesquisadores procuraram sequências específicas ou pistas estruturais que pudessem determinar como o UAG é interpretado, mas não encontraram gatilhos claros.
“Os metanógenos não recodificaram o UAG nem adicionaram quaisquer novos fatores para torná-lo determinístico”, disse Nayak. “Eles estão debatendo entre si se deveriam desistir ou se deveriam continuar adicionando esse novo aminoácido. Eles não conseguem decidir. Eles apenas fazem as duas coisas e parecem estar bem em fazer essa escolha aleatória.”
As primeiras evidências sugerem que a presença de pirrolisina dentro da célula pode afetar o resultado. Se o aminoácido for abundante, é provável que o UAG seja reconhecido como pirrolisina e a proteína continue a crescer. Quando a pirrolisina é deficiente, o mesmo códon funciona como um sinal de parada. Entre 200 e 300 genes neste organismo contêm UAG, o que significa que muitas proteínas podem ser produzidas em duas formas, dependendo das condições celulares.
“Isso realmente abre a porta para encontrar maneiras interessantes de controlar como as células interpretam os códons de parada”, disse Nayak.
A pesquisa foi apoiada pelo Searle Scholars Program, Rose Hills Innovator Grant, Beckman Young Investigator Award, Alfred P. Sloan Fellowship, Simons Foundation Early Career Researcher Award em Marine Microbial Ecology and Evolution e Packard Fellowship em Ciência e Engenharia. Nayak também é pesquisador do Chan-Zuckerberg Biohub em São Francisco.
Coautores adicionais incluem Grayson Chadwick e Paloma Perez da Universidade da Califórnia, Berkeley, Philip Woods e Victoria Orphan do Cal Institute of Technology.
