Pesquisadores da Universidade de Utah identificaram uma enzima chamada PapB que pode alterar a forma de peptídeos terapêuticos, uma classe de medicamentos semelhantes a proteínas, unindo suas extremidades em anéis apertados. Esse processo, conhecido como macrociclização, cria estruturas compactas que podem melhorar o funcionamento dessas drogas no organismo.
A descoberta pode ser particularmente útil para melhorar os medicamentos GLP-1, como a semaglutida, o ingrediente ativo do Ozempic e do Wegovy, que são amplamente utilizados para tratar diabetes e obesidade. Ao transformar esses medicamentos em formas anulares, os cientistas podem torná-los mais duráveis e eficazes.
Por que os peptídeos cíclicos são importantes para a eficácia dos medicamentos
Os péptidos cíclicos têm várias vantagens sobre os seus homólogos de cadeia aberta. Essas estruturas são mais estáveis, permanecem ativas por mais tempo e podem interagir melhor com seus alvos biológicos, de acordo com o coautor Carsten Eastman, pesquisador associado do departamento de química da universidade, CEO e cofundador da Sethera Therapeutics.
“Os próprios peptídeos podem ser extremamente difíceis de trabalhar porque têm muitos mecanismos químicos reativos. Mas é isso que os torna tão excelentes em biologia. Você pode obter o tipo de resposta que deseja no corpo, mas é difícil alterá-los de maneiras hiperespecíficas”, disse Eastman, um Ph.D. em 2023 no laboratório do professor de química de Utah, Vahe Bandarian. “O que estamos mostrando no estudo é um método enzimático – usando uma pequena máquina molecular para modificar ou hipermodificar peptídeos de maneira muito controlada – que permite o que acreditamos ser a próxima geração de terapias peptídicas”.
No ano passado, Eastman e Bandarian co-fundaram a Sethera para traduzir as suas descobertas em programas do mundo real apoiados pelos Institutos Nacionais de Saúde. Seu trabalho foi recentemente reconhecido pelo departamento de licenciamento de tecnologia da universidade, que os nomeou Fundadores de 2025 para o desenvolvimento da Plataforma de Descoberta do Peptídeo PoliMacrocíclico (pMCP).
Uma alternativa mais simples aos métodos químicos tradicionais
As cadeias peptídicas de fechamento de anel exigem tradicionalmente métodos químicos complexos e caros, especialmente em esforços de desenvolvimento de medicamentos em estágio final. PapB oferece uma abordagem mais limpa e eficiente. A enzima forma uma ligação precisa que une as extremidades do peptídeo sem a necessidade de sequências “líderes” adicionais que normalmente são exigidas pelas enzimas para reconhecer seus alvos.
Num estudo publicado em ACS Bio & Med Chem Aua equipe usou PapB, uma enzima “SAM radical” (S-adenosil-L-metionina), para unir as extremidades dos peptídeos semelhantes ao GLP-1. A ligação forma uma ligação enxofre-carbono chamada tioéster. Experimentos de laboratório confirmaram que PapB criou com sucesso essas estruturas em anel, embora os peptídeos incluíssem blocos de construção não padronizados comumente usados em preparações modernas de incretinas.
Uma enzima flexível funciona com moléculas complexas de medicamentos
“Ficamos surpresos com o quão flexível a enzima se revelou”, disse Jake Pedigo, principal autor do artigo e estudante de graduação no laboratório de Bandarian. “Ele não precisava da sequência líder usual e ainda funcionou mesmo quando substituímos os aminoácidos incomuns. Esta combinação de precisão e adaptabilidade torna o PapB uma ferramenta prática para o design de peptídeos.”
Pesquisas anteriores do mesmo laboratório apresentaram esta estratégia de formação de anéis, mas pesquisas recentes confirmam claramente o seu potencial prático. A equipe testou PapB em três peptídeos diferentes do tipo GLP-1 e, em cada caso, a enzima converteu as moléculas lineares em versões em forma de anel. Estes resultados indicam que o PapB pode funcionar como uma ferramenta flexível e plug-and-play para modificação de peptídeos, mesmo nos estágios finais do desenvolvimento de medicamentos.
Prolongar a vida útil dos medicamentos evitando avarias
“O novo estudo reúne uma quantidade significativa de pesquisas de uma nova forma, permitindo que uma terapêutica que já está no mercado tenha um tipo específico de modificação que ninguém mais conseguiu alcançar, especialmente usando um método enzimático”, disse Eastman. Os investigadores também descobriram que esta abordagem poderia melhorar a estabilidade dos péptidos, aumentando potencialmente a eficácia destes medicamentos.
Um dos principais problemas dos medicamentos à base de peptídeos é que o corpo os decompõe rapidamente. As proteases, enzimas que processam proteínas, podem quebrar rapidamente os peptídeos em aminoácidos individuais, reduzindo sua eficácia.
“Você tem esses peptídeos que podem ter uma ótima resposta biológica, mas se essa resposta biológica durar apenas alguns minutos, então, de repente, você não terá uma boa terapêutica”, disse Eastman. “Ao usar este método enzimático para ligar as extremidades, estamos essencialmente escondendo o peptídeo de algumas das proteases mais comuns do corpo que decompõem os peptídeos. Isso prolongará a meia-vida.”
Amplo potencial para medicamentos GLP-1 de próxima geração
As abordagens químicas tradicionais nem sempre são compatíveis com preparações peptídicas delicadas, e muitas enzimas anteriormente consideradas úteis necessitavam de sequências adicionais para funcionar. Ao mostrar que o PapB funciona sem estes requisitos, os investigadores demonstraram o seu potencial para utilização numa vasta gama de medicamentos peptídicos.
Essa flexibilidade poderia abrir a porta para novos tratamentos que sejam mais estáveis, mais direcionados e mais fáceis de fabricar.
“Os fundamentos do GLP-1 das grandes empresas farmacêuticas já são excelentes”, disse Eastman. “O que estamos adicionando é uma etapa enzimática de estágio avançado que pode fazer com que essas moléculas trabalhem ainda mais. Ao instalar um anel pequeno e bem definido, podemos ajustar por quanto tempo a droga funciona, quão estável ela é e até mesmo como ela sinaliza – tudo isso enquanto permanece compatível com as estruturas complexas já em uso.”
