Um estudo publicado em Oncotarget destaca uma nova abordagem promissora para o câncer de pâncreas. O artigo, intitulado “O efeito anticancerígeno do PCAI nas células cancerígenas do pâncreas envolve hiperativação das vias MAPK e PI3K/AKT”, foi escrito pelo primeiro autor Kweku Ofosu-Asante e pelo autor correspondente Nazarius S. Lomanga da Faculdade de Farmácia e Ciências Farmacêuticas da Florida A&M University, Instituto de Saúde Pública em Tallahassee, Flórida.
O adenocarcinoma pancreático é um dos tipos de câncer mais mortais. A principal razão é a prevalência generalizada de mutações KRAS, que contribuem para o crescimento de tumores e muitas vezes complicam o seu tratamento. Embora os cientistas tenham desenvolvido recentemente tratamentos que visam mutações específicas do KRAS, muitos pacientes ainda carecem de opções de tratamento eficazes. Como resultado, os investigadores continuam a procurar terapias que possam atingir uma gama mais ampla de cancros provocados pelo KRAS.
No novo estudo, os pesquisadores examinaram um grupo de compostos experimentais chamados inibidores de cisteinilamida poliisoprenilada (PCAI). Esses compostos foram originalmente projetados para interferir na sinalização anormal do KRAS. Usando células cancerosas pancreáticas que carregam mutações KRAS, a equipe estudou como os PCAIs afetam a sobrevivência, o movimento, a invasão e as vias de sinalização das células cancerígenas envolvidas na tumorigênese.
Um composto experimental retarda o movimento das células cancerígenas
Dois PCAIs testados mostraram efeitos anticancerígenos particularmente fortes. Os pesquisadores então se concentraram em um composto líder conhecido como NSL-YHJ-2-27.
O composto reduziu significativamente a viabilidade das células cancerosas pancreáticas e limitou severamente a sua capacidade de migração. A uma concentração de apenas 1 μM, o NSL-YHJ-2-27 bloqueou mais de 90% da migração de células cancerígenas. Esta descoberta sugere que o composto poderia potencialmente ajudar a reduzir a propagação do cancro a outras partes do corpo.
Os pesquisadores também descobriram que o PCAI interfere em vários processos biológicos que dependem da sobrevivência das células cancerígenas. O tratamento reduziu os níveis de importantes proteínas G monoméricas envolvidas na movimentação e invasão celular. Também alterou a atividade dos genes associados à progressão do tumor e causou grave perturbação do citoesqueleto de actina. Como resultado, as células cancerosas tornaram-se arredondadas e perderam a maior parte da sua mobilidade.
Hiperativação das vias de sinalização do câncer
Uma das descobertas mais surpreendentes do estudo diz respeito a duas principais vias de sinalização comumente associadas ao crescimento do câncer: MAPK e PI3K/AKT.
Em vez de encerrar essas vias, as PCAIs fizeram com que fossem superativadas. Embora estas vias normalmente apoiem o crescimento do tumor, a ativação excessiva pode desestabilizar as funções celulares normais e, em última análise, levar à morte celular.
Os dados do estudo apoiam esta explicação. As células tratadas com PCAI produziram níveis mais elevados de espécies reativas de oxigênio, ativaram enzimas caspases, aumentaram os níveis da proteína pró-apoptótica BAX e sofreram extensa apoptose, uma forma de morte celular programada.
Mudanças na atividade genética e padrões tumorais
Os pesquisadores também realizaram uma análise transcriptômica para examinar as mudanças na atividade genética após o tratamento. Eles encontraram mudanças generalizadas na expressão genética. Vários genes conhecidos por terem funções supressoras de tumor tornaram-se mais ativos, enquanto genes associados à progressão do câncer e à metástase tornaram-se menos ativos.
Testes adicionais foram realizados usando modelos tridimensionais de tumores esferóides, que se assemelham mais a tumores reais do que culturas de células padrão. Nestes modelos, o tratamento com PCAI causou a desintegração dos esferóides tumorais, reduziu a sua capacidade de invadir as matrizes semelhantes a tecidos circundantes e aumentou o número de células apoptóticas. Estes resultados sugerem que os compostos permanecem eficazes em ambientes tumorais mais realistas.
“Uma classe desses agentes promissores são os PCAIs, que foram desenvolvidos para atingir proteínas G oncogênicas de uma maneira distinta dos medicamentos direcionados ao KRASG12C”.
Benefícios potenciais de múltiplas mutações KRAS
De acordo com os investigadores, um dos aspectos mais significativos das descobertas é que o PCAI parece ser capaz de atingir células cancerígenas impulsionadas por várias mutações diferentes do KRAS, em vez de se concentrar numa única forma mutante. Esta atividade mais ampla pode ajudar a resolver algumas das limitações das atuais terapias direcionadas ao KRAS.
No geral, o estudo mostrou que o PCAI pode induzir efeitos anticancerígenos potentes nas células cancerígenas do pâncreas, interrompendo importantes redes de sinalização, aumentando o estresse oxidativo e ativando a apoptose. As descobertas apoiam novas pesquisas sobre PCAI como um tratamento potencial para o câncer de pâncreas e outros tipos de câncer causados por mutações do KRAS.
