Os cientistas da USF Health estão fazendo progressos significativos na compreensão de como os novos compostos opioides interagem com o corpo para aliviar a dor. O seu trabalho aumenta o optimismo de que os futuros medicamentos para a dor possam proporcionar alívio sem os efeitos secundários potencialmente fatais associados aos opiáceos actuais.
Suas últimas descobertas foram publicadas em 17 de dezembro no Natureza intitulado “Agonistas seletivos de liberação de GTP prolongam a eficácia dos analgésicos opioides”. No mesmo dia em Comunicações da natureza.
“Nossa pesquisa abrangente está focada na compreensão de como os opioides funcionam para que possamos, em última análise, fornecer opções mais seguras para a dor crônica e desenvolver tratamentos para transtornos por uso de opioides”, disse a autora sênior Laura M. Bohn, Ph.D., reitora associada sênior de pesquisa básica e translacional e professora de farmacologia e fisiologia molecular na Faculdade de Medicina de Saúde da USF. Morsani.
Como os opioides aliviam a dor e causam danos
A pesquisa está focada em um grupo de compostos experimentais para alívio da dor que atuam nos receptores mu-opioides. Esses receptores são proteínas encontradas nas células nervosas que reduzem os sinais de dor quando ativados por opioides como a morfina.
No entanto, a activação destes receptores também provoca efeitos secundários graves. Drogas como a morfina podem retardar a respiração, um efeito perigoso que contribui para a morte por overdose. Dr. Bohn e sua equipe estão trabalhando para desenvolver compostos que aliviem a dor sem causar essas reações prejudiciais. A sua investigação revela formas até então desconhecidas de comportamento dos receptores opiáceos quando diferentes medicamentos se ligam a eles.
Novos insights sobre o comportamento do receptor
Embora não se espere que a investigação conduza imediatamente a novos medicamentos, ela melhora muito a compreensão científica de como funcionam os receptores, disse Edward Stahl, Ph.D., professor associado de farmacologia e fisiologia molecular no Morsani College of Medicine e autor correspondente do estudo, que recebeu financiamento dos Institutos Nacionais de Saúde.
“Nossos manuscritos descrevem uma maneira única pela qual as drogas podem controlar os receptores”, disse o Dr. Stahl. “Essencialmente, saber mais sobre como funcionam os receptores é o primeiro passo para compreender como funcionam os medicamentos e como torná-los mais seguros. Se esta investigação for ainda mais validada, irá acrescentar ao nosso conhecimento clássico sobre como funcionam os receptores e, mais importante, a nossa capacidade de tratar a saúde e as doenças humanas.”
Sinalização reversa de opioides
Quando os opioides se ligam ao receptor, desencadeiam uma sequência de eventos na célula que leva ao alívio da dor e aos efeitos colaterais. O uso prolongado de drogas como morfina, oxicodona e fentanil geralmente leva à tolerância e à perigosa depressão respiratória.
Os pesquisadores descobriram que o primeiro passo neste processo de sinalização pode ser inverso. Certos compostos parecem promover esta reação inversa em vez de impulsionar o processo.
“Descobrimos que o primeiro passo da reação em cadeia é reversível e que alguns medicamentos podem promover mais a reação reversa do que a direta”, disse o Dr. Bohn. “Estudamos dois novos produtos químicos que promovem fortemente o ciclo reverso e, quando administrados em doses ineficazes, podem aumentar a analgesia produzida pela morfina e pelo fentanil sem aumentar o efeito de depressão respiratória”.
Fundações prospectivas, não medicamentos definitivos
Moléculas recentemente estudadas não são consideradas candidatas a medicamentos. Em doses mais elevadas, eles ainda suprimem a respiração e não foram testados quanto à toxicidade ou outros efeitos colaterais relacionados aos opioides. Mesmo assim, eles fornecem orientações valiosas para o desenvolvimento futuro de medicamentos.
“Eles realmente criam a base para o desenvolvimento de novos medicamentos”, disse o Dr. Bohn.
Com base em avanços anteriores
O laboratório do Dr. Bohn identificou anteriormente um composto conhecido como SR-17018. Ao contrário dos opioides tradicionais, o SR-17018 não induz depressão respiratória ou tolerância. Ele ativa o mesmo receptor opióide sobre o qual a morfina, a oxicodona e o fentanil atuam, mas se liga de maneira diferente, deixando o receptor aberto aos produtos químicos naturais para alívio da dor do próprio corpo.
Embora o SR-17018 também favoreça a sinalização reversa, os pesquisadores acreditam que outros recursos contribuem para um perfil de segurança melhorado.
“Por esta razão”, disse o Dr. Bohn, “usaremos nossas novas descobertas para melhorar o SR-17018”.
Implicações mais amplas além do alívio da dor
A pesquisa poderia ter implicações para o desenvolvimento de medicamentos além dos opioides. Outros receptores, incluindo o receptor 1A da serotonina, também podem ser ativados na direção oposta. Segundo o Dr. Bono, “é um importante alvo de drogas para distúrbios neuropsiquiátricos, incluindo depressão e psicose”.
Contexto da crise dos opioides
As descobertas surgem em meio a uma emergência de saúde pública relacionada ao abuso de opioides. Os dados mostram que os opiáceos foram responsáveis por 68 por cento das mortes por overdose em 2024, sendo o fentanil e outros opiáceos sintéticos responsáveis por 88 por cento dessas mortes.
Dr. Bohn, um especialista reconhecido internacionalmente em farmacologia molecular e neurobiologia, ingressou recentemente na USF Health. Ela é amplamente conhecida por sua pesquisa pioneira sobre receptores acoplados à proteína G (GPCRs), a maior classe de alvos de drogas no corpo humano.
Seu laboratório desempenhou um papel fundamental na descoberta de como a sinalização seletiva do receptor opioide pode reduzir a dor sem causar depressão respiratória ou tolerância. Estas descobertas aprofundam a compreensão científica da biologia dos opiáceos e aproximam os investigadores do desenvolvimento de tratamentos para a dor mais seguros e não viciantes.
