A doença de Alzheimer e várias outras doenças neurodegenerativas estão ligadas a alterações prejudiciais na tau, uma proteína que normalmente ajuda a manter a estrutura interna das células nervosas. Em condições saudáveis, a tau estabiliza os microtúbulos, estruturas filamentosas que ajudam a manter a forma e a função dos neurônios. No entanto, na doença, a tau pode se transformar em emaranhados tóxicos que interferem nos circuitos cerebrais que normalmente ajuda a manter.
Pesquisadores de Sanford Burnham Prebys relataram em 17 de julho de 2026 em Conquistas da ciência que outra proteína pode ajudar a proteger o cérebro deste dano. As suas descobertas levantam a possibilidade de que futuras terapias possam melhorar esta defesa natural e reduzir os efeitos nocivos das doenças relacionadas com a tau.
Como os emaranhados de Tau prejudicam o cérebro
A tau é normalmente encontrada em todo o cérebro e no sistema nervoso, onde ajuda a manter a estrutura dos neurônios e as redes que eles formam.
Na doença de Alzheimer e em outras tauopatias, as proteínas tau começam a se acumular dentro das células nervosas. Esses aglomerados anormais, conhecidos como emaranhados de tau, estão associados à diminuição da função cognitiva, ao comprometimento da função cerebral e à morte neuronal.
Um novo estudo examinou o papel protetor de uma proteína chamada receptor relacionado à classificação com repetições do tipo A (SORLA).
“Nos últimos 15 a 20 anos, houve muitos dados do nosso laboratório e de outros grupos mostrando que o SORLA pode suprimir uma das características da doença de Alzheimer, a geração e acumulação de beta-amiloide”, disse Timothy Huang, Ph.D., professor assistente do Centro de Doenças Neurológicas Sanford Burnham-Prebis.
“No entanto, muito pouco se sabia sobre se o SORLA afeta os emaranhados de tau que aparecem do outro lado da moeda na doença de Alzheimer”.
Testando SORLA em um modelo de mouse
Para conduzir o estudo, os pesquisadores cruzaram ratos que produzem níveis elevados de SORLA humana com ratos que desenvolveram emaranhados de tau, atrofia cerebral e déficits cognitivos. Este modelo combinado permitiu à equipe examinar se o SORLA adicional poderia afetar o acúmulo de tau e os danos subsequentes.
Os resultados mostraram que níveis mais elevados de SORLA interferiram em vários processos envolvidos na formação do emaranhado de tau e na neurodegeneração. SORLA reduziu a adição excessiva de grupos fosfato à tau, um processo conhecido como hiperfosforilação. Também limitou a capacidade da tau deformada de agir como uma “semente” que atrai mais proteínas tau e cria aglomerados maiores.
Os efeitos protetores vão além do próprio tau. Os ratos com mais SORLA mantiveram sinapses mais saudáveis, os pontos de conexão entre os neurônios, e mostraram melhor preservação da plasticidade sináptica, a capacidade do cérebro de fortalecer ou ajustar essas conexões.
“Se você regular positivamente o SORLA, poderá suprimir os efeitos negativos observados nas tauopatias”, disse Huijie Huang, Ph.D., cientista da equipe do laboratório Huang em Sanford Burnham-Prebis e principal autor do estudo.
“Descobrimos que havia menos atrofia cerebral e menos acúmulo de tau, o que foi muito interessante de observar”.
O que aconteceu quando SORLA foi removida
Algumas pessoas carregam mutações que perturbam o Sorl1, o gene que fornece as instruções para a produção do SORLA. Para comparar os efeitos do excesso de SORLA com a ausência completa da proteína, os investigadores também estudaram ratos geneticamente modificados para não terem Sorl1.
Esses animais experimentaram o resultado oposto.
“O oposto acabou por ser verdade quando removemos a capacidade de produzir proteínas SORLA”, disse Tim Huang, autor sênior e correspondente do manuscrito. “A deficiência de SORLA exacerbou os efeitos deletérios observados nas tauopatias”.
Mudanças nos neurônios e células gliais
Para determinar por que razão o SORLA teve efeitos tão diferentes dependendo da quantidade, a equipa utilizou várias técnicas avançadas de sequenciação e mapeamento. Essas abordagens mediram os níveis de proteína e a atividade genética em células individuais, ao mesmo tempo que mostraram onde o RNA e as proteínas residem no tecido cerebral.
A análise mostrou que o aumento do SORLA evitou alterações prejudiciais na produção de proteínas nas sinapses. Também suprimiu várias outras vias biológicas associadas à progressão da tauopatia.
Níveis mais elevados de SORLA também reduzem padrões de atividade genética relacionados a doenças nas células gliais. Essas células têm muitas funções importantes, incluindo suporte a neurônios, manutenção do ambiente cerebral e resposta a lesões.
“Uma descoberta particularmente notável que podemos aproveitar é a regulação positiva de um membro da família de receptores da plexina B na ausência de SORLA”, disse Huijie Huang.
“Existem medicamentos únicos que podem atingir esta classe de receptores, e podemos aplicá-los à demência relacionada com a tau”, disse Tim Huang. “Uma possível direção futura é redirecionar essas drogas para atingir a superativação das células gliais e possivelmente alterar alguns fenótipos nas tauopatias”.
Um possível caminho para novos tratamentos
Os investigadores querem agora examinar mais de perto como tipos específicos de células cerebrais respondem ao aumento ou diminuição dos níveis de SORLA. O trabalho planejado envolve o enxerto de neurônios humanos ou células gliais no cérebro de camundongos para que eles possam estudar diferentes mutações do SORLA em um ambiente de doença viva.
“As células de rato e as células humanas são diferentes”, disse Tim Huang. “Quando olhamos para as doenças humanas, é mais informativo se pudermos observar a modulação e a disfunção da SORLA no contexto de uma célula humana dentro de um cérebro doente”.
Estudos futuros podem elucidar como o SORLA protege o cérebro dos emaranhados tóxicos de tau e se essa proteção pode ser aumentada terapeuticamente. O trabalho também poderia ajudar os pesquisadores a identificar medicamentos existentes que podem ser reaproveitados para tratar a doença de Alzheimer e outras demências causadas pela tau.
Autores adicionais incluem:
Christina Huan Shi, Wenti Yang, Juan C. Piña-Crespa, Jay Bhatnagar, Julian Curatola, Rabi Murad, Palak Shah, Alex Campos, Alexandra Hauser, Rebecca A. Porritt, Giau Wang Vo, Tongmei Zhang, Shenzhi Feng e Kevin Y. Yip em Sanford Burnham Prebys
Tian Xiao do Instituto de Pesquisa Scripps
A pesquisa foi apoiada pelos Institutos Nacionais de Saúde, pelo Instituto Nacional do Câncer e pelo Instituto Nacional do Envelhecimento.
