As superfícies úmidas que revestem o corpo contêm moléculas especiais que ajudam a proteger contra micróbios e a prevenir infecções e inflamações. Entre essas moléculas protetoras estão as lectinas, um grupo de proteínas que identificam micróbios e outras células ligando-se a açúcares em sua superfície.
Os pesquisadores do MIT identificaram uma lectina com atividade antimicrobiana particularmente forte contra bactérias que vivem no trato gastrointestinal. Uma proteína chamada intelkin-2 se liga a moléculas de açúcar nas membranas bacterianas. Essa interação prende as bactérias e retarda seu crescimento. A proteína também pode ligar os componentes do muco, fortalecendo a camada de muco que protege o revestimento intestinal.
“O que é notável é que o intelkin-2 funciona de duas maneiras complementares. Ajuda a estabilizar a camada de muco e, quando essa barreira é rompida, pode neutralizar diretamente ou conter bactérias que começam a escapar”, diz Laura Kiesling, professora de Química da Novartis no MIT e autora sênior do estudo.
Devido à sua ampla actividade antimicrobiana, a intelectina-2 pode ter potencial como ferramenta terapêutica, dizem os investigadores. Também pode ajudar a fortalecer a barreira mucosa em pessoas com doenças como doença inflamatória intestinal.
Amanda Duggan, ex-pesquisadora do MIT, e Dipsing Xiangtan ’24, Ph.D., são os principais autores do estudo, que foi publicado em Comunicações da natureza.
Uma proteína imunológica multifuncional
As evidências sugerem que o genoma humano codifica mais de 200 lectinas, que são proteínas de ligação a carboidratos envolvidas na defesa imunológica e na comunicação entre células. O laboratório de Kiessling tem estudado como as lectinas interagem com os carboidratos e recentemente se concentrou em um grupo conhecido como intelligins. Nos humanos, esta família inclui duas proteínas, intelkin-1 e intelkin-2.
Embora estas duas lectinas tenham uma estrutura semelhante, a Intellectina-1 tem uma característica única. Liga-se apenas a carboidratos encontrados em bactérias e outros micróbios. Há cerca de uma década, Kiesling e os seus colegas determinaram a estrutura da intelectina-1, mas as suas funções biológicas exactas ainda não são totalmente compreendidas.
Na altura, os investigadores suspeitavam que a intelkin-2 também pudesse contribuir para as defesas imunitárias, embora as evidências experimentais fossem limitadas. Dugan, então pós-doutorado no laboratório de Kiessling, começou a investigar o papel do intelkin-2 com mais detalhes.
Nos humanos, a intelkin-2 é produzida continuamente pelas células de Paneth no intestino delgado. Nos camundongos, entretanto, a proteína parece ser produzida pelas células caliciformes, que secretam muco, em resposta à inflamação ou a certas infecções parasitárias.
Como a Intelectina-2 fortalece a barreira intestinal
Os pesquisadores descobriram que tanto a intelectina-2 humana quanto a de camundongo podem se ligar a uma molécula de açúcar chamada galactose. Esse açúcar é normalmente encontrado nas mucinas, as moléculas que constituem o muco. Quando a intelectina-2 se liga a estas mucinas, une-as e fortalece a barreira mucosa que protege o revestimento intestinal.
A galactose também aparece nos carboidratos exibidos na superfície de algumas células bacterianas. A equipe mostrou que a intelectina-2 pode se ligar a micróbios que transportam esses açúcares, incluindo vários patógenos conhecidos por causarem infecções gastrointestinais.
Com o tempo, os micróbios presos começam a desintegrar-se, sugerindo que a Intellectina-2 destrói as suas membranas celulares e eventualmente as mata. Este efeito antimicrobiano atua contra muitas bactérias diferentes, incluindo algumas que são resistentes aos antibióticos comuns.
Os pesquisadores acreditam que essas duas funções ajudam a proteger o trato gastrointestinal contra infecções.
“A intelectina-2 primeiro fortalece a própria barreira do muco e, depois, quando essa barreira é quebrada, pode controlar as bactérias e limitar o seu crescimento”, diz Kiesling.
Potencial para tratamento de doenças intestinais e bactérias resistentes
Em pessoas com doença inflamatória intestinal, os níveis de tegumentina-2 podem tornar-se anormalmente baixos ou anormalmente elevados. Níveis baixos podem enfraquecer a barreira do muco, enquanto quantidades excessivas podem eliminar as bactérias benéficas que normalmente habitam o intestino. Os pesquisadores acreditam que a terapia destinada a restaurar níveis equilibrados de tegumento-2 pode ajudar esses pacientes.
“Nossas descobertas mostram como é importante estabilizar a barreira mucosa. Olhando para o futuro, podemos imaginar como usar as propriedades da lectina para criar proteínas que fortaleçam ativamente essa camada protetora”, diz Kiesling.
A intelectina-2 também pode neutralizar ou eliminar patógenos como Staphylococcus aureus e Klebsiella pneumoniae, que são frequentemente resistentes aos antibióticos. Devido a essa capacidade, a proteína poderá um dia ser desenvolvida em um novo tratamento antimicrobiano.
“A utilização de lectinas humanas como ferramentas para combater a resistência antimicrobiana abre uma estratégia fundamentalmente nova que se baseia nas nossas próprias defesas imunitárias inatas”, diz Kiesling. “Aproveitar as proteínas que o corpo já utiliza para se defender contra patógenos é convincente e estamos caminhando nessa direção”.
A pesquisa foi financiada pelo Fundo Comum de Glicociência dos Institutos Nacionais de Saúde, pelo Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas, pelo Instituto Nacional de Ciências Gerais da Saúde e pela Fundação Nacional de Ciência.
Outros participantes do estudo incluem Charles Bevins, professor de microbiologia médica e imunologia da Universidade da Califórnia, Davis School of Medicine; Ramnik Xavier, professor de medicina na Harvard Medical School e no Broad Institute do MIT e Harvard; e Katarina Ryback, professora Andrew e Erna Viterbi de Engenharia Biológica no MIT.
