Os cientistas biomédicos esforçam-se por identificar os genes que contribuem para as doenças, esperando que estas descobertas conduzam a tratamentos que visem os genes correctos e ajudem a restaurar a saúde do corpo.
Se a culpa for de um único gene defeituoso, o caminho para compreender o problema pode ser bastante simples. Muitas condições, no entanto, são muito mais complexas. Nestes casos, vários genes, por vezes até milhares, desempenham um papel e torna-se muito mais difícil compreender como estão relacionados com a doença.
Uma nova abordagem de mapeamento genômico pode facilitar a solução deste problema. Em um Natureza Pesquisadores dos Institutos Gladstone e da Universidade de Stanford usaram uma estratégia ampla que examina a influência de cada gene em uma célula, ligando doenças e outras características aos sistemas genéticos subjacentes que os moldam. Os mapas resultantes poderiam atravessar a biologia emaranhada e destacar genes com maior probabilidade de serem alvos úteis para novos tratamentos.
“Agora podemos observar cada gene no genoma e ter uma ideia de como cada um afeta um tipo específico de célula”, diz o pesquisador sênior de Gladstone, Alex Marson, MD, PhD, diretor do Instituto Gladstone-UCSF Connie e Bob Lurie de Imunologia Genômica, que liderou o estudo. “Nosso objetivo é usar esta informação como um mapa para obter novos insights sobre como certos genes influenciam certas características”.
Encontrando o “porquê” por trás do risco genético
Durante anos, os cientistas confiaram fortemente em “estudos de associação genómica”, que examinam o ADN de milhares de pessoas para encontrar associações estatísticas entre diferenças e características genéticas, incluindo o risco de doenças. Estes esforços geraram enormes conjuntos de dados, mas transformar estes sinais em explicações biológicas claras pode ser difícil, especialmente para características afetadas por muitos genes.
“Mesmo com estes estudos, continua a existir uma grande lacuna na compreensão da biologia da doença a nível genético”, diz a primeira autora Mineta Oto, MD. Otto é pós-doutorado no laboratório de Gladstone Marsan, bem como no laboratório do cientista de Stanford Jonathan Pritchard, Ph.D. “Entendemos que muitas variantes estão associadas à doença; simplesmente não entendemos por quê”.
Mineto compara isso a um mapa com pontos iniciais e finais exatos, mas sem rotas conectando-os.
“Para compreender características complexas, precisamos realmente de nos concentrar na rede”, diz Pritchard, professor de biologia e genética em Stanford que co-liderou o estudo com Marson. “Como pensamos sobre a biologia quando milhares e milhares de genes com muitas funções diferentes influenciam uma característica?”
Combinando experimentos celulares com grandes dados populacionais
Para entender esse problema de rede, os pesquisadores retiraram informações de dois bancos de dados.
Um conjunto de dados vem de uma linha celular de leucemia humana comumente usada para estudar características dos glóbulos vermelhos. Num trabalho anterior, um investigador do MIT que não esteve envolvido neste estudo desligou cada gene nesta linhagem celular, um de cada vez, e acompanhou como a perda desse gene alterou a atividade genética.
A equipe de Marsan combinou então esses resultados com dados do UK Biobank, que incluem as sequências do genoma de mais de 500 mil pessoas. Otto procurou pessoas com mutações genéticas que reduzissem a função genética de uma forma que alterasse os glóbulos vermelhos.
A combinação das duas fontes permitiu aos pesquisadores construir um mapa detalhado das redes genéticas que influenciam as características dos glóbulos vermelhos. A imagem que surgiu revelou uma paisagem genética extremamente complexa. Com esta abordagem, puderam ver o ponto de partida, o destino e o complexo conjunto de conexões entre eles.
Descobriram também que alguns genes afetam vários processos biológicos ao mesmo tempo, enfraquecendo algumas ações e fortalecendo outras. Um exemplo é o SUPT5H, um gene associado à beta-talassemia, uma doença sanguínea que prejudica a produção de hemoglobina e pode levar à anemia moderada a grave. Os pesquisadores vincularam o SUPT5H a três programas principais de células sanguíneas: produção de hemoglobina, ciclo celular e autofagia. Eles também mostraram como o gene afeta cada programa, aumentando ou diminuindo a atividade do gene.
“SUPT5H regula todas as três principais vias que afetam a hemoglobina”, diz Pritchard. “Ativa a síntese de hemoglobina, retarda o ciclo celular e retarda a autofagia, que juntos têm um efeito sinérgico”.
Por que esta técnica de imagem pode ser relevante para a imunologia
A capacidade de descobrir os caminhos genéticos detalhados que controlam a função celular poderia revolucionar tanto a biologia básica quanto o desenvolvimento de medicamentos.
Embora a equipe tenha descoberto várias maneiras pelas quais as redes genéticas moldam o comportamento das células sanguíneas, a história mais importante é a própria ferramenta. A equipa de investigação, e possivelmente muitos outros cientistas, podem agora aplicar a mesma estratégia a outros tipos de células humanas para descobrir os padrões moleculares que impulsionam as doenças.
Para o laboratório de Marson, que se concentra nas células T e outras partes do sistema imunológico, o método pode abrir a porta para muitas outras descobertas.
“A carga genética associada a muitas doenças autoimunes, imunodeficiências e alergias está esmagadoramente relacionada às células T”, diz Marson. “Estamos ansiosos para desenvolver mapas detalhados adicionais que nos ajudem a compreender verdadeiramente a arquitetura genética dessas doenças imunológicas”.
O estudo, “Modelagem causal dos efeitos genéticos dos reguladores aos programas e às características”, aparece na edição de 10 de dezembro de 2025 da Nature. Os autores incluem Mineta Otto, Jeffrey Spence, Tony Zeng, Emma Dunn, Nikhil Milind, Alexander Marson e Jonathan Pritchard. Esta pesquisa foi financiada pelos Institutos Nacionais de Saúde, Fundação Simons, Lloyd J. Old STAR, Instituto de Imunoterapia do Câncer Parker, Instituto de Genômica Inovadora, Fundação Larry L. Hillblom, Centro de Excelência JDRF do Norte da Califórnia, Família Byers, C. Jordan, Iniciativa de Cura do Câncer CRISPR, Fundação Astellas para Pesquisa de Distúrbios Metabólicos, Fundação Chugai para Ciência Inovadora de Descoberta de Medicamentos e uma bolsa de doutorado EMBO.
