As células cancerosas têm uma capacidade notável de sobreviver a tratamentos que danificam o seu DNA. Uma razão é que eles dependem de sistemas de reparação sofisticados que podem reparar danos genéticos que de outra forma os matariam. Entre os mais importantes desses sistemas está a recombinação homóloga, um processo de reparo de DNA altamente preciso que depende de proteínas como RAD51 e CHK1.
Os tratamentos contra o câncer conhecidos como inibidores de PARP foram projetados para explorar deficiências no reparo do DNA. Embora esses medicamentos tenham tido sucesso contra alguns tumores, muitos tipos de câncer eventualmente se adaptam. Ao restaurar as suas capacidades de reparação do ADN, tornam-se resistentes ao tratamento e continuam a crescer.
Agora, investigadores liderados pelo Diretor Kyungjae Myung do Centro de Integridade Genómica do Instituto de Ciências Básicas (IBS), trabalhando com Joo Yong Lee da Universidade Chungmong, identificaram uma forma potencial de superar esta resistência. Em vez de combater as mutações genéticas, a equipa encontrou um método para desestabilizar os mecanismos que as células cancerosas utilizam para reparar o ADN.
Visando proteínas de reparo de DNA
As proteínas de reparo do DNA dentro das células são constantemente produzidas e removidas para manter um equilíbrio saudável. Os investigadores descobriram que perturbar este equilíbrio pode tornar as células cancerígenas incapazes de lidar com os danos no ADN.
Usando um sistema de triagem celular projetado para identificar reguladores das respostas ao estresse de replicação, a equipe identificou uma pequena molécula chamada UNI418. Quando as células cancerígenas foram expostas ao UNI418, os níveis de importantes proteínas de reparação do ADN, incluindo RAD51 e CHK1, foram significativamente reduzidos. Sem proteínas suficientes, as células lutam para reparar o DNA danificado.
Para entender por que isso aconteceu, os pesquisadores investigaram como as proteínas são reguladas. Seus experimentos mostraram que o UNI418 ativa uma via de eliminação de proteínas chamada complexo Cul4A ubiquitina ligase. Este sistema marca proteínas específicas para destruição, desmantelando efetivamente componentes-chave da rede de reparo do DNA.
O autor correspondente, Professor Joo Yong Lee, disse: “Identificamos um mecanismo pelo qual as principais proteínas de reparo do DNA são ativamente degradadas dentro da célula. Isso fornece uma nova maneira de regular a recombinação homóloga além das mutações genéticas.”
Como o UNI418 desencadeia a degradação de proteínas
A equipe estudou então como o UNI418 ativa essa via de degradação. Eles descobriram que a molécula interfere em um processo de sinalização envolvido no metabolismo do fosfato de inositol, levando à redução dos níveis de uma molécula conhecida como IP6.
Em condições normais, o IP6 ajuda a manter a atividade do Cul4A sob controle. À medida que o nível IP6 diminui, esta restrição é removida, permitindo que o mecanismo de degradação se torne mais ativo.
Uma vez ativado, Cul4A funciona com uma proteína adaptadora chamada WDR5 para direcionar proteínas de reparo de DNA, como RAD51, para destruição. Quando estas proteínas desaparecem, a recombinação homóloga cessa efetivamente.
O resultado é uma condição que se assemelha a uma deficiência de reparação do ADN, mesmo em células cancerígenas que anteriormente recuperaram a sua capacidade de reparação. Esta descoberta pode ser particularmente importante para superar a resistência aos inibidores de PARP, que continua a ser um grande obstáculo no tratamento do cancro.
Restauração da sensibilidade a drogas oncológicas
Os investigadores testaram se desligar a reparação do ADN desta forma poderia melhorar a eficácia dos tratamentos existentes. Em vários estudos celulares, o UNI418 tornou as células cancerígenas significativamente mais sensíveis aos inibidores de PARP.
O efeito foi particularmente pronunciado em células cancerígenas que já se tinham tornado resistentes ao tratamento com inibidores de PARP. Nestes casos, o UNI418 restaurou a resposta das células ao medicamento.
O coautor correspondente, Diretor Kyungjae Myung, acrescentou: “Ao enfraquecer o sistema de reparo do DNA, podemos resensibilizar os tumores que se tornaram resistentes aos tratamentos existentes. Isso sugere uma nova estratégia para aumentar a eficácia dos inibidores de PARP.”
A equipe também avaliou a abordagem em modelos animais. Em experimentos de xenoenxerto tumoral, o UNI418 retardou o crescimento do tumor, especialmente quando usado em combinação com o inibidor de PARP olaparibe. Notavelmente, os benefícios foram observados mesmo em modelos concebidos para imitar cancros resistentes ao tratamento.
Estas descobertas sugerem que as células cancerígenas permanecem altamente dependentes das vias de reparação do ADN, mesmo depois de terem desenvolvido resistência à terapia. A estabilidade prejudicada das proteínas de reparo parece expor uma vulnerabilidade da qual os tumores continuam a depender.
Uma nova ligação entre metabolismo e estabilidade do genoma
Além de potenciais aplicações terapêuticas, o estudo revelou uma ligação inesperada entre o metabolismo celular e a reparação do DNA.
Ao mostrar que a sinalização IP6 afeta a via de degradação da proteína Cul4A, o estudo revela um mecanismo até então desconhecido envolvido na manutenção da estabilidade do genoma. As descobertas mostram que os processos metabólicos podem influenciar diretamente a eficiência com que as células reparam o DNA.
O autor correspondente, Diretor Kyungjae Myung, observou: “Este estudo demonstra que o controle da estabilidade das proteínas de reparo do DNA pode afetar diretamente a sobrevivência das células cancerígenas. Ele também destaca um novo caminho terapêutico para superar a resistência aos medicamentos”.
Embora o próprio UNI418 exija mais desenvolvimento e testes, o mecanismo subjacente oferece uma nova estrutura promissora para futuras terapias combinadas. O trabalho sugere que os cancros resistentes podem tornar-se novamente vulneráveis, não alterando os seus genes, mas desmantelando os sistemas de reparação que os ajudam a sobreviver.
O estudo foi publicado em Comunicações da natureza.
