Uma grande equipe de pesquisa internacional liderada por grupos da Harvard Medical School e da Universidade de Princeton alcançou um importante marco na neurociência ao publicar um mapa completo de todas as conexões entre neurônios no sistema nervoso central de uma mosca da fruta adulta.
A descoberta dá aos cientistas uma nova forma de estudar como o cérebro e o corpo trabalham juntos para criar ações complexas, incluindo caminhar e voar. Também abre a porta para pesquisas mais amplas sobre as regras subjacentes que governam o sistema nervoso.
“Podemos ver todos os neurônios e suas conexões como um todo pela primeira vez e perguntar: ‘O que aprendemos com isso?'”, disse a co-autora sênior do estudo Rachel Wilson, professora Joseph B. Martin de Pesquisa Básica em Neurobiologia no Instituto Blavatnik do HMS.
O primeiro mapa completo da fiação cérebro-corpo de uma mosca da fruta
O novo mapa de conexões neurais, conhecido como conectoma, expande o conectoma publicado anteriormente do cérebro da mosca da fruta, adicionando o equivalente à medula espinhal da mosca, chamada neurite.
“É realmente importante ter uma conexão do sistema nervoso central o mais completa possível para que possamos conectar o cérebro e o corpo e começar a pensar sobre o comportamento de forma holística”, disse o co-autor sênior do estudo, Wei-Chung Allen Lee, professor assistente de neurobiologia do HMS e professor de neurologia do HMS no Hospital Infantil de Boston.
Quando a equipe estudou o conectoma, descobriu que muitos comportamentos das moscas-das-frutas parecem ser controlados por circuitos neurais locais em partes relevantes do corpo, em vez de por uma única área de comando central no cérebro.
Conexão completa agora disponível gratuitamente on-linedando aos pesquisadores de todo o mundo um novo e poderoso recurso para pesquisas em neurociências. O trabalho, publicado em 8 de junho na Nature, foi apoiado em parte por financiamento federal dos EUA, incluindo a iniciativa BRAIN (Brain Research by Advancing Innovative Neurotechnologies), os Institutos Nacionais de Saúde e a National Science Foundation.
Por que as moscas da fruta são importantes para a neurociência
Uma das principais questões não respondidas na neurociência é como os neurônios do cérebro e do corpo se conectam e se coordenam para produzir comportamento. A mosca da fruta Drosophila melanogaster é um modelo valioso para estudar este problema.
As moscas da fruta são fáceis de criar e manter em laboratório. Embora o seu sistema nervoso contenha apenas cerca de 160.000 neurônios, eles ainda podem realizar comportamentos complexos, como navegação, interação social, aprendizagem e resposta a sinais sensoriais. Eles também têm o que Lee descreve como um conjunto incrivelmente sofisticado de ferramentas genéticas que permitem aos cientistas acessar, monitorar e registrar a atividade de neurônios individuais ou de grupos de neurônios.
Em 2024, o Consórcio FlyWire, liderado por Mal Murthy e Sebastian Singh, de Princeton, que também são coautores do novo estudo, publicou o conectoma completo do cérebro da mosca da fruta. Ao mesmo tempo, Li e seus colegas estavam criando um conectoma do cordão nervoso da mosca da fruta que controla as pernas, asas e outros apêndices enquanto processava simultaneamente informações sensoriais.
“Os conectomas do cérebro e dos cordões nervosos são úteis individualmente, mas até que possamos juntá-los, é difícil entender como a informação viaja entre o cérebro e o corpo”, disse a coautora Helen Young, pesquisadora de neurobiologia no laboratório de Wilson.
Co-autor com o primeiro autor Alexander Bates, também pesquisador de neurobiologia no laboratório de Wilson, observou que o cérebro é o lar da maioria dos neurônios, mas o cordão nervoso contém neurônios que são “alguns dos mais úteis” porque estão associados a sensações, movimentos e funções que muitas vezes são mais fáceis de interpretar.
Conexão do cérebro com o cordão nervoso
A equipe FlyWire estava ansiosa para passar para um conjunto de dados de imagens do cérebro e do cordão nervoso, ou BANC, tiradas no laboratório de Lee, disse o co-autor sênior Murthy, professor de neurologia Carol e Marnie Marcin ’96 em Princeton e diretor do Princeton Neuroscience Institute (PNI).
“O novo conectoma representa um grande avanço na área ao ser capaz de compreender como os circuitos do cérebro recebem feedback e controlam as ações do corpo”, disse ela.
“Pela primeira vez, podemos acompanhar o fluxo de informação da sensação à ação através de todo o sistema nervoso”, acrescentou o coautor Arie Matslia, do PNI.
Como os cientistas construíram um conectoma
Para criar um conectoma, os pesquisadores cortaram uma única mosca da fruta em milhares de pedaços muito finos. Eles então usaram a microscopia eletrônica para fazer milhões de imagens que mostram os neurônios e suas conexões. Ferramentas de inteligência artificial ajudaram a alinhar essas imagens e montá-las em um único mapa 3D.
O conectoma finalizado mostra como cada neurônio se conecta a outros neurônios no cérebro e no cordão nervoso no nível das sinapses individuais. O mapa não cobre todo o corpo da mosca, mas os investigadores usaram neurónios identificáveis e literatura científica anterior para ligar neurónios no sistema nervoso central a neurónios em muitos apêndices e órgãos sensoriais, efetivamente “incorporando” o conectoma.
Li disse que os cientistas podem usar o conectoma para desenvolver novas hipóteses para experimentos de laboratório. Ele compara isso com informações detalhadas do Google Maps durante o planejamento de uma rota.
“O Connectome nos mostrou que a maioria de nossas hipóteses são muito simples. Agora podemos desenvolver hipóteses mais complexas e continuar experimentos para testá-las”, disse Li.
Uma surpresa sobre como o tráfego é controlado
Os pesquisadores já usaram o conectoma para estudar o controle do movimento, particularmente como a mosca move as pernas e outras partes do corpo.
Uma ideia antiga na neurociência afirma que o cérebro atua como um controlador centralizado que decide quais ações um animal irá realizar. O conector da mosca da fruta apontou para outra resposta.
A equipe descobriu que o controle motor nas moscas da fruta é principalmente local. Por exemplo, o movimento de uma perna é controlado principalmente pelos circuitos nervosos dessa perna. Esses circuitos então interagem com circuitos das outras pernas para produzir ações coordenadas, como caminhar.
O mesmo padrão apareceu nos diagramas associados às asas, boca e outras partes do corpo da mosca. Os pesquisadores também descobriram que os circuitos motores se conectam a outros tipos de circuitos, incluindo os dos sistemas visual e endócrino, que fornecem informações adicionais que ajudam a moldar o comportamento.
“Nossas descobertas sugerem que o controle da ação está altamente distribuído entre módulos locais que se conectam e trabalham juntos de maneiras diferentes”, disse Bates.
O que vem por aí para a pesquisa Connectome
Os pesquisadores dizem que o conectoma poderia apoiar muitas linhas de investigação futuras. Yang compara isso ao Projeto Genoma Humano, outro recurso aberto em grande escala que tem sido usado de diferentes maneiras.
Em breve, a equipe planeja adicionar mais informações ao conectoma, incluindo detalhes sobre os neuropeptídeos, as pequenas moléculas semelhantes a proteínas que os neurônios usam para se comunicar.
O conectoma também pode revelar princípios básicos que se aplicam ao sistema nervoso de várias espécies, incluindo humanos. Bates disse que muitas descobertas na neurociência da mosca-das-frutas foram transferidas de invertebrados para mamíferos, incluindo descobertas relacionadas à navegação, olfato e memória.
Outro objetivo é “mapear completamente o conectoma para organismos muito mais complexos”, disse Matslia. Ele observou que os avanços na inteligência artificial, na computação e na ciência colaborativa aberta estão tornando essa pesquisa cada vez mais possível.
Uma questão importante agora é se o controle neural distribuído observado nas moscas da fruta também está presente em outros animais. Lee está atualmente investigando essa possibilidade em ratos.
“Eu ficaria chocado se fosse apenas para voar”, disse Yang. “Não temos este nível de resolução em outros animais, mas sabemos que eles têm muitos circuitos locais”.
Lições para inteligência artificial
O trabalho também pode ser importante para a inteligência artificial. Connectome oferece dados biológicos do mundo real que podem ajudar a projetar agentes artificiais que se movem através de mundos virtuais, sistemas que estão sendo cada vez mais usados para estudar inteligência e melhorar o treinamento em IA.
“Uma coisa que sempre me surpreende é que esta pequena mosca faz muita coisa; mesmo os nossos melhores agentes e robôs de IA não conseguem fazer tudo o que uma mosca pode fazer”, disse Yang. “A inteligência artificial pode aprender lições com a forma como o sistema nervoso é organizado.”
Atribuição, financiamento, divulgação
Jasper C. Phelps e Minsu Kim também são coautores do estudo. Yan Drugovych é o autor sênior. Autores adicionais: Zaki Ajabi, Eric Perlman, Kevin M. Delgado, Mohammed Abdal Monium Osman, Christopher C. Salmon, Jay Geiger, Benjamin Silverman, Sophia Reno, Farzaan Salman, Janki Patel, Matthew F. Kohli, Jingxuan Fan, Diego A. Pacheco, Zhao Zhao, Yun Zhang, Zhao e Zhao. Capdevila, Ruairi JW. Roberts, Eva J. Manelli, Nina Griggs, Helen Langley, Borja Moya-Llamas, Zuoyu Zhang, Ryan T. Maloney, Xi-chi Yu, Amy R. Sterling, Marisa Sorek, Krzysztof Kruk, Mikitas Serafetinisidis, Serene Dhawan, Finya Clem, Paul Ellen, Jessica M. Jones, Jessica Bros. Lo, Andrew P. Cook, Theresa H. McKim, Dimitrios Stassi Giacomos, Benjamin Gorka, Emily C. Kops, Tialda Falt, Alexa M. Negron-Morales, Austin Burke, James Hebdich, Kyle P. Wiley, Willy Popov, Ryan Popov, Sergey Niko. Chemnitz, Dodam Ih, Kisuk Lee, Ran Lu, Akhilesh Hallageri, J. Alexander Bae, Ben Jourdan, Gregory Schwartzman, Damian D. Demarest, Emily Behnke, Doug Bland, Anne Christiansen, Jaime Skelton, Tom Stokes, Dustin Garner, Anthony Hernandez, Sande Kumar, The Fly-Wire Consortium, The Fly Consortium Kevin S. Daly, Sven Dorkenwald, Forrest Coleman, Marie P. Suver, Lisa M. Fenk, Michael J. Pankratz, Zepeng Yao, Steven J. Houston, Tomke Sturner, Gregory SXE Jefferies, Katharina Eichler, Andrew M. Seeds, Stephanie Hempel, Sweta Agrawal, Tatsual, Tatsuna, Tatsuna, Tatsuna, Thomas, Meow e Okoba. Diane-Yaira Ajavon, Jan Funke, John S. Tuthill, Anthony Azevedo e Benjamin L. de Beevoort.
O financiamento foi fornecido pelos Institutos Nacionais de Saúde (subsídios R01NS121874; RF1MH117808; U19NS118246; U24NS126935; RF1MH117815; K99NS129759; R00NS117657; R01NS102333; RF1NS128785). R01NS132253; R01NS121911; R25NS080687, Sir Henry Fellowship (222782/Z/21/Z), Harvard/MIT Joint Research Grant, New York Stem Cell Foundation Robertson Neuroscience Investigator Award, Deutsche Forschungsgemeinschaft (ZA1296/1-1; EXC2151-390873048; PA787/9-3), Nevada Network of Advanced Biomedical Research (GM103440), National Fundação Científica (2127379; 2014862), Sociedade Japonesa para a Promoção da Ciência (KAKENHI 25K00370), Agência Japonesa de Ciência e Tecnologia (ASPIRE). JPMJAP2302; CRONOS JPMJCS24K2), HHMI Gilliam Fellowship (GT15790), Max Planck Society, Shanahan Family Foundation, Kempner Fellowship, Medical Research Council (MC_EX_MR/T046279/1), Alice and Joseph Brooks Foundation e Beijing Natural Science Foundation (IS23084). Os autores também reconhecem que o trabalho se beneficiou do Cluster de Computação de Alto Desempenho O2, apoiado pelo Research Computing Group da HMS.
A Universidade de Harvard apresentou um pedido de patente para GridTape (WO2017184621A1) em nome dos inventores, incluindo Wu Li, e celebrou acordos de licenciamento com parceiros interessados. Macrina, Popovich, Kemnitz, Ih, K. Lee, Lu, Hallageri, Bae e Seung declaram interesse financeiro na Zetta AI. Son declara interesse financeiro na Memazing, Inc. Capdevila, Roberts, Langley, Manelli, Griggs e Moya-Llamas declaram interesses financeiros na Aelysia Ltd. Perlman é o diretor da Yikes LLC.
