Investigadores de Espanha e da Suíça identificaram uma molécula experimental que pode ajudar a restaurar as defesas naturais do cérebro contra a doença de Alzheimer. O composto, conhecido como OLE, parece “reprogramar” a microglia, as células imunológicas do cérebro, permitindo-lhes recuperar algumas das suas capacidades protetoras.
O estudo foi liderado por José Vicente Sánchez Muth, do Instituto de Neurociências (IN), um centro conjunto do Conselho Nacional de Pesquisa Espanhol (CSIC) e da Universidade de Elche (UMH) Miguel Hernández, juntamente com Johannes Graf da École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL). Seus resultados foram publicados na revista Morte celular e doença.
De acordo com o estudo, o OLE ajuda a microglia a envolver e conter as placas beta-amilóides, reduzindo tanto o seu tamanho como os seus efeitos prejudiciais. Em estudos com animais, o tratamento também levou a um melhor desempenho nos testes de memória.
Como o OLE combate a doença de Alzheimer
Uma das características da doença de Alzheimer é o acúmulo de placas beta-amilóides no cérebro. Ao mesmo tempo, a microglia, que normalmente ajuda a remover estes depósitos tóxicos, torna-se gradualmente menos eficiente. Quando suas funções protetoras são reduzidas, podem contribuir para danos às células cerebrais.
Os pesquisadores descobriram que OLE, uma molécula derivada do gene PM20D1, pode levar a microglia de volta a um estado mais protetor. Após o tratamento, as células moveram-se e rodearam as placas beta-amilóides, criando uma barreira que limitou o contacto entre as placas e os neurónios próximos. Isto reduziu os efeitos tóxicos das placas no tecido cerebral.
“Uma das descobertas mais significativas é que identificamos uma molécula capaz de restaurar a função protetora da microglia”, explica Sánchez Muth. “Na doença de Alzheimer, estas células são gradualmente destruídas. Os nossos resultados mostram que este processo pode ser revertido, apontando para novos caminhos terapêuticos e de investigação para combater a doença”, acrescenta o investigador que dirige o Laboratório de Epigenómica Funcional do Envelhecimento e Alzheimer do IN CSIC-UMH.
Teste OLE em worms e ratos
Os pesquisadores usaram vários modelos experimentais para avaliar os efeitos do OLE.
O primeiro envolveu vermes geneticamente modificados (C. elegans) que produzem beta amilóide. Como esses vermes desenvolvem rapidamente lesões relacionadas a doenças, eles fornecem uma forma útil de estudar a toxicidade. O tratamento OLE reduziu o acúmulo de agregados proteicos e melhorou a movimentação dos animais, indicando efeito protetor.
A equipe então testou o composto em modelos de camundongos com doença de Alzheimer. Os ratos receberam OLE durante três meses, após os quais os pesquisadores examinaram tanto a memória quanto as alterações cerebrais. Os animais tratados tiveram melhor desempenho nos testes de memória e apresentaram menos placas beta-amilóides do que os ratos não tratados.
Microglia mostra a resposta mais forte
Para entender melhor como funciona o OLE, os pesquisadores estudaram a atividade de milhares de células cerebrais individuais. A análise mostrou que a microglia foram as células mais afetadas pelo tratamento.
Após a exposição ao OLE, a microglia ativou as vias envolvidas na depuração da beta-amilóide e recuperou a capacidade de se mover e reter as placas.
“A análise de células individuais permitiu-nos determinar que a microglia são as células que responderam mais fortemente ao tratamento”, diz Victoria Pozzi, primeira autora do estudo. “Desde então, observamos que o composto ajuda essas células a se deslocarem em direção às placas beta-amilóides e a conterem melhor os danos associados à doença”, acrescenta o pesquisador.
Experimentos adicionais em culturas celulares produziram resultados semelhantes. A microglia tratada com OLE foi mais eficiente na movimentação em direção aos depósitos de beta-amilóide e ajudou a removê-los. Em culturas individuais de neurónios expostos a condições semelhantes às observadas na doença de Alzheimer, o OLE melhorou a sobrevivência celular, sugerindo que o composto pode proteger directamente os neurónios.
Potencial para terapia futura na doença de Alzheimer
As descobertas são cobertas por duas patentes europeias, incluindo uma propriedade do CSIC. Os investigadores dizem que isto aumenta o potencial de tradução do trabalho e apoia esforços futuros para desenvolver aplicações terapêuticas baseadas na descoberta.
O estudo recebeu financiamento da Fundação Suíça para Pesquisa em Demência – Fundação Synapsis (Suíça), do Programa de Pesquisador Pascual Maragal (PMRP) da Fundação Pascual Maragal, do Ministério da Ciência, Inovação e Universidades da Espanha, do Programa de Centros de Excelência Severo Ochoa da Agência Pública de Pesquisa (AEI), do Programa Prometeo da Generalitat de Valência, do Fundo Europeu de Desenvolvimento Regional (FEDER) e da plataforma temática interdisciplinar CSIC PTI+ NEURO-OBSOLUÇÃO. Apoio adicional foi fornecido pela Fundação Nacional Suíça para a Ciência, pela École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL), pelo Conselho Europeu de Investigação (ERC), pela Fundação Nacional de Investigação da Coreia (NRF) e pelo Fundo Social Europeu (ESF+).
