Cientistas da Universidade de Stanford encontraram uma pista importante sobre por que o cérebro se deteriora com a idade. A sua investigação aponta para disfunções no sistema de produção de proteínas das células, um processo que parece causar disfunções generalizadas ligadas ao declínio cognitivo e a doenças neurodegenerativas como a doença de Alzheimer.
Um estudo publicado em Ciênciafocado em como o envelhecimento perturba a “proteostase” ou homeostase das proteínas. Este sistema ajuda as células a construir, manter e descartar proteínas de maneira adequada. Quando a proteostase é interrompida, as proteínas danificadas podem acumular-se em aglomerados prejudiciais que interferem no funcionamento normal do cérebro.
Os pesquisadores dizem que as descobertas fornecem uma das explicações mais claras sobre por que o cérebro envelhecido se torna cada vez mais vulnerável a doenças e ao declínio mental.
“Sabemos que muitos processos se tornam mais disfuncionais à medida que envelhecemos, mas realmente não entendemos os princípios moleculares fundamentais que explicam por que envelhecemos”, disse a autora do estudo, Judith Friedman, presidente da Cátedra Donald Kennedy na Escola de Humanidades e Ciências de Stanford. “Nosso novo estudo fornece uma explicação mecanicista para um fenômeno generalizado durante o envelhecimento, que é o aumento da agregação e disfunção nos processos de produção de proteínas”.
Um peixinho com grandes pistas sobre o envelhecimento
Para investigar o que acontece com o envelhecimento do cérebro, os pesquisadores recorreram ao peixe assassino turquesa, Nothobranchius furzeri. Nativos de piscinas temporárias de água doce na savana africana, estes peixes de cores vivas têm uma esperança de vida muito curta e desenvolvem rapidamente muitos problemas relacionados com a idade, tornando-os ideais para investigação sobre envelhecimento.
Como os ratos e outros mamíferos envelhecem muito mais lentamente, o estudo das causas biológicas do envelhecimento pode levar anos. O Killifish permite que os cientistas observem os mesmos processos em um tempo muito mais rápido.
A equipe comparou peixes jovens, adultos e velhos, examinando muitos aspectos da produção de proteínas nas células cerebrais. Eles mediram os níveis de aminoácidos, RNA de transferência, RNA mensageiro (mRNA), proteínas e outros componentes envolvidos na produção de proteínas nas células.
À medida que a produção de proteínas começa a quebrar
A proteostase depende de um equilíbrio cuidadoso entre a construção de proteínas e a remoção das danificadas. Também ajuda a evitar que as proteínas se dobrem incorretamente e se agrupem em agregados tóxicos. Estes aglomerados de proteínas estão intimamente relacionados com doenças neurodegenerativas, incluindo a doença de Alzheimer.
O laboratório de Friedman passou anos estudando como as células mantêm a proteostase em organismos mais simples, como leveduras e lombrigas. Novas descobertas mostram que mecanismos de envelhecimento semelhantes ocorrem em vertebrados mais complexos, como peixes assassinos e humanos.
“Com o envelhecimento, os problemas surgem misteriosamente em muitos níveis – ao nível dos mecanismos, células e órgãos – mas um ponto em comum é que todos estes processos são mediados por proteínas”, disse Friedman. “Este estudo confirma que durante o envelhecimento, a maquinaria central que produz proteínas começa a ter problemas de qualidade”.
Os pesquisadores atribuíram o problema a uma fase específica da síntese protéica conhecida como alongamento da tradução. Durante esse processo, os ribossomos movem-se ao longo das cadeias de mRNA e montam proteínas, adicionando aminoácidos, um de cada vez.
Nos cérebros dos peixes velhos, os ribossomos muitas vezes paralisavam ou esbarravam uns nos outros. Esses “tampões” moleculares reduziram a produção de proteínas saudáveis e aumentaram sua agregação.
“Nossos resultados mostram que mudanças na velocidade do movimento do ribossomo através do mRNA podem ter um efeito profundo na homeostase das proteínas – e destacam a natureza essencial da taxa ‘regulada’ de alongamento da tradução de vários mRNAs no contexto do envelhecimento”, disse Jae Ho Lee, um dos principais autores do artigo, que trabalhou nele como pós-doutorado no laboratório de Friedman. Atualmente é professor associado da Stony Brook University.
Resolvendo outro mistério do envelhecimento
A descoberta também pode ajudar a explicar outra marca enigmática do envelhecimento chamada “desacoplamento da transcrição de proteínas”. Em organismos envelhecidos, as alterações nos níveis de mRNA muitas vezes não correspondem a alterações nos níveis de proteínas, embora o mRNA carregue as instruções necessárias para produzir proteínas.
A equipe de Stanford descobriu que deficiências relacionadas à idade na síntese de proteínas, particularmente envolvendo ribossomos, podem explicar por que essa lacuna ocorre.
Muitas das proteínas afetadas por essas perturbações estão envolvidas na manutenção da estabilidade do genoma e da integridade celular. Quando estes sistemas enfraquecem, pode ocorrer a disfunção mais ampla associada ao envelhecimento.
“Mostrar que o processo de produção de proteínas perde fidelidade com o envelhecimento fornece algumas razões básicas para explicar por que todos esses outros processos começam a funcionar mal com a idade”, disse Friedman. “E, claro, a chave para resolver um problema é entender por que deu errado. Caso contrário, você estará apenas vagando no escuro.”
Potenciais novos alvos para a doença de Alzheimer e declínio cognitivo
Os investigadores planeiam agora investigar se a disfunção dos ribossomas contribui diretamente para doenças neurodegenerativas humanas e se as terapias destinadas a melhorar a produção de proteínas podem ajudar a proteger o cérebro envelhecido.
Eles estão particularmente interessados em estudar se o aumento da eficiência da tradução ou a melhoria do controle de qualidade ribossômica poderiam restaurar um equilíbrio proteico mais saudável nas células cerebrais e potencialmente retardar o declínio cognitivo.
“Este trabalho fornece novos insights sobre a biogênese, função e homeostase da proteína em geral, bem como um novo alvo potencial para o tratamento de doenças relacionadas ao envelhecimento”, disse Li.
A equipe também está estudando como esses processos moleculares afetam a longevidade e o envelhecimento cognitivo em diferentes espécies.
Friedman, professor de biologia na Escola de Humanidades e Ciências e de genética na Faculdade de Medicina, também é membro do Stanford Bio-X, do Stanford Cancer Institute e do Wu Tsai Neuroscience Institute, e membro do corpo docente do Sarafan ChEM-H. Friedman também é codiretor do Centro Paul F. Glenn de Pesquisa em Biologia do Envelhecimento em Stanford. Trabalhos adicionais sobre os mecanismos do envelhecimento neuronal humano e sua relação com a doença de Alzheimer no laboratório de Friedman são financiados pela Knight Initiative for Brain Resilience.
