Pesquisadores da Johns Hopkins Medicine relatam que um estudo financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde está ajudando a avançar uma possível nova abordagem para o tratamento da doença de Alzheimer. O foco é uma proteína no cérebro que produz um gás pequeno, mas importante.
Uma proteína chamada cistationina gama liase, ou CSE, é mais conhecida por produzir sulfeto de hidrogênio, um gás que cheira a ovo podre e que parece desempenhar um papel fundamental na formação da memória. De acordo com o líder do estudo, Bindu Paul, Ph.D., professor associado de farmacologia, psiquiatria e neurociência na Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins, esses resultados vieram de experimentos em ratos geneticamente modificados.
Um estudo publicado em Anais da Academia Nacional de Ciênciaspretende compreender melhor como funciona esta proteína e se o aumento da sua atividade pode ajudar a proteger as células cerebrais e a retardar doenças neurodegenerativas como o Alzheimer.
O sulfeto de hidrogênio pode proteger as células cerebrais
Pesquisas anteriores mostraram que o sulfeto de hidrogênio pode ajudar a proteger os neurônios em camundongos. No entanto, o gás é tóxico em grandes quantidades, tornando perigoso a sua entrega diretamente ao cérebro. Em vez disso, os cientistas estão tentando descobrir como manter com segurança os níveis extremamente baixos naturalmente presentes nos neurônios.
Os novos resultados mostram que os ratos projetados para não terem a enzima CSE têm problemas de memória e aprendizagem. Esses camundongos também apresentam aumento do estresse oxidativo, danos ao DNA e enfraquecimento da integridade da barreira hematoencefálica – todos sinais comumente associados à doença de Alzheimer, diz Paul, autor correspondente do estudo.
Com base em anos de pesquisa
O trabalho atual baseia-se em pesquisas anteriores lideradas por Solomon Snyder, MD, PhD, professor emérito de neurologia, farmacologia e psiquiatria. Em 2014, seu a equipe disse que a CSE apoia a saúde cerebral em ratos com doença de Huntington. Os pesquisadores usaram ratos sem a proteína CSE, desenvolvida pela primeira vez em 2008, quando a proteína foi ligada a função dos vasos sanguíneos e regulação da pressão arterial.
Em 2021, a equipe descobriu que o CSE não funciona adequadamente em camundongos com doença de Alzheimer e que injeções muito pequenas de sulfeto de hidrogênio ajudam a proteger a função cerebral.
Estes primeiros estudos concentraram-se em ratos com mutações genéticas adicionais associadas a doenças neurodegenerativas. Estudos recentes isolam o papel do próprio CSE.
“Este último trabalho mostra que a CSE por si só é um contribuidor importante para a função cognitiva e pode fornecer um novo caminho para o tratamento da doença de Alzheimer”, diz o co-autor Snyder, que se aposentará da Johns Hopkins Medicine em 2023.
Perda de memória associada à deficiência de CSE
Para entender melhor como a CSE afeta a memória, os cientistas compararam camundongos sem a proteína com camundongos normais usando a mesma linhagem desenvolvida em 2008. Eles testaram a memória espacial (a capacidade de lembrar instruções e seguir pistas) usando uma configuração chamada Labirinto de Barnes.
Neste teste, os ratos aprendem a escapar da luz brilhante encontrando um esconderijo escondido. Aos dois meses de idade, tanto os ratos normais quanto os ratos sem CSE tiveram desempenho semelhante ao encontrar o cache em três minutos. No entanto, aos seis meses, os ratos deficientes em CSE ainda tentavam encontrar uma rota de fuga, enquanto os ratos normais continuavam a ter sucesso.
“O comprometimento da memória espacial sugere um início progressivo de doença neurodegenerativa que podemos relacionar com a perda de CSE”, diz a primeira autora Suvarna Chakraborty, pesquisadora associada no laboratório de Paul.
Mudanças cerebrais refletem a doença de Alzheimer
Os pesquisadores também analisaram como a falta de CSE afeta o cérebro no nível celular. O hipocampo, região crítica para o aprendizado e a memória, depende da formação de novos neurônios. As interrupções neste processo são uma característica bem conhecida das doenças neurodegenerativas.
Utilizando técnicas bioquímicas e analíticas, a equipe descobriu que as proteínas envolvidas na neurogênese estão reduzidas ou ausentes em camundongos sem CSE.
Usando poderosos microscópios eletrônicos, os cientistas observaram danos estruturais nos cérebros desses ratos. Eles encontraram grandes rupturas nos vasos sanguíneos que indicam danos à barreira hematoencefálica, outra característica da doença de Alzheimer. Além disso, os neurônios recém-formados tiveram dificuldade em chegar ao hipocampo, onde normalmente contribuem para a formação da memória.
“Os ratos que não tiveram CSE foram prejudicados em vários níveis que se correlacionam com os sintomas que vemos na doença de Alzheimer”, diz o coautor do estudo, Sunil Jamuna Tripathi, pesquisador associado do laboratório de Paul.
Rumo a novos métodos de tratamento da doença de Alzheimer
De acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos EUA, o Alzheimer afeta mais de 6 milhões de pessoas nos EUA, e o número continua a crescer. Atualmente, nenhum tratamento demonstrou parar ou retardar a doença.
Visar a produção de CSE e de sulfeto de hidrogênio pode oferecer um novo caminho para o desenvolvimento de terapias destinadas a proteger a função cerebral e retardar a progressão da doença, dizem os pesquisadores.
Participantes financiadores e de pesquisa
O financiamento para este estudo foi fornecido pelos Institutos Nacionais de Saúde (1R01AG071512, P50 DA044123,1R21AG073684, O1AGs066707, U01 AG073323, AG077396, NS101967, NS133688, P01CA236778), o Departamento de Defesa (HT94252310443), American Heart Association, AHA-Allen Brain Health and Cognitive Impairment Initiative, Solve ME/CFS Initiative, Prêmio Catalyst da Universidade Johns Hopkins, Valor Foundation, Wick Foundation, Prêmio de Mérito do Departamento de Assuntos de Veteranos (I01BX005976), Departamento de Saúde Cleveland Louis Stokes Veterans Affairs Center, Fundação Mary Alice Smith para Neuropsiquiatria, Fundação Lincoln para Pesquisa Neuroterapêutica, Gordon e Evie Fundação Saffron para Neuropsiquiatria; e a Fundação Leonard Krieger da Fundação Cleveland.
Além de Paul, Snyder, Chakraborty e Tripathi, os participantes incluíram Richa Tyagi e Benjamin Orsburn, da Johns Hopkins; Edwin Vasquez-Rosa, Kalyani Chaubey, Hisashi Fujioka, Emika Miller e Andrew Pieper da Case Western University; Thibault Vignane e Milos Filipovic do Instituto Leibniz de Ciências Analíticas, Alemanha; Sudarshana Sharma do Hollings Cancer Center; Bobby Thomas, do Darby Children’s Research Institute e da Universidade Médica da Carolina do Sul, Zachary Vail e Randy Nelson, da Escola de Medicina da Universidade de West Virginia.
