Os genes supressores de tumor são frequentemente vistos como o sistema de defesa integrado do corpo contra o câncer. Eles produzem proteínas que ajudam a manter e reparar o DNA, tornando menos provável o acúmulo de mutações prejudiciais. Quando estes genes param de funcionar adequadamente ou estão presentes em níveis baixos, o risco de cancro pode aumentar.
Mas novas pesquisas sugerem que ter uma proteína de reparo de DNA em excesso também pode ser um problema.
Pesquisadores da Penn State College of Medicine descobriram que a atividade excessiva do gene EXO1 pode danificar o DNA em vez de protegê-lo. Em vez de reparar o material genético, o excesso de EXO1 pode danificar o ADN e desestabilizar o genoma, uma característica fundamental do cancro.
Resultados publicados em Comunicações da naturezamostram que EXO1 é superexpresso em 20-30% dos cânceres de mama e ovário, bem como em melanoma, câncer testicular, cervical e hepatobiliar que surge no fígado, vesícula biliar e ductos biliares.
A equipa também descobriu que as células cancerígenas com níveis invulgarmente elevados de EXO1 comportavam-se de forma semelhante às células portadoras de mutações BRCA, que são conhecidas por aumentar o risco de cancro hereditário da mama e dos ovários. É importante ressaltar que esse comportamento semelhante ao BRCA ocorreu mesmo na ausência de uma mutação BRCA.
EXO1 pode ajudar a identificar pacientes para terapia direcionada
Os investigadores descobriram que os tumores com níveis elevados de EXO1 responderam ao tratamento de uma forma que se assemelhava muito aos cancros com mutação BRCA.
“O EXO1 não prevê o risco de cancro, mas poderá servir potencialmente como um biomarcador para ajudar a prever quais os pacientes que têm maior probabilidade de responder a determinados tratamentos de quimioterapia, levando a uma terapia mais personalizada”, disse George-Lucan Moldovan, professor de medicina molecular e de precisão e autor sénior do estudo. “Os mesmos medicamentos reservados para o tratamento de tumores mutantes no BRCA e que têm menos efeitos colaterais poderiam ser potencialmente usados para tratar tumores com superexpressão de EXO1 que não possuem mutações no BRCA. Isso expandiria o uso desses medicamentos.”
Para investigar o papel do EXO1, os investigadores analisaram dados tumorais do Atlas do Genoma do Cancro, um programa de genómica do cancro do Instituto Nacional do Cancro. Eles encontraram evidências de superprodução de EXO1 em vários tipos de câncer, incluindo tumores de mama, pele, fígado e colo do útero, o que é consistente com estudos anteriores. Níveis elevados de EXO1 têm sido particularmente associados ao câncer de mama do tipo basal, uma forma agressiva da doença.
Como o excesso de EXO1 danifica o DNA
A equipe então conduziu experimentos de laboratório usando células cancerígenas humanas disponíveis comercialmente.
Os pesquisadores aumentaram artificialmente a produção de EXO1 nas células para determinar como o excesso de proteína afeta o DNA. Eles também criaram uma versão deficiente do EXO1 que produzia a proteína, mas não tinha atividade bioquímica normal. Isto permitiu-lhes confirmar que qualquer dano observado no DNA foi causado pela atividade da proteína e não simplesmente pela sua presença.
Em condições normais, o EXO1 funciona como uma tesoura molecular, ajudando a cortar e reparar o ADN danificado. No entanto, quando há excesso de EXO1, essas tesouras começam a cortar estruturas de DNA que deveriam permanecer intactas.
Os investigadores descobriram que o excesso de EXO1 desestabiliza o ADN recém-formado através de dois mecanismos principais, ampliando as lacunas no ADN de cadeia simples e prejudicando os garfos de replicação reversa. Ambos os processos corroem o DNA e levam a uma perda localizada de material genético, explicou Moldovan.
“Independentemente da via, a superexpressão de EXO1 leva à geração e acúmulo de danos tóxicos ao DNA, como quebras de fita dupla, o que acaba tornando o tumor mais sensível à quimioterapia e aumenta a morte celular”, disse Alexandra Nusavardhana, principal autora do estudo, que recebeu seu doutorado em ciências biomédicas este ano pela Penn State College of Medicine.
Por que EXO1 imita mutações BRCA
Os genes BRCA normalmente produzem proteínas que ajudam a proteger estruturas vulneráveis de DNA durante a replicação. Quando os genes BRCA sofrem mutação, as células perdem parte desta função protetora, o que pode contribuir para o desenvolvimento do câncer.
Contudo, no presente estudo, os investigadores descobriram que a atividade excessiva do EXO1 é capaz de superar estes mecanismos de proteção, mesmo quando os genes BRCA estão a funcionar normalmente e não transportam mutações.
A equipe também descobriu que EXO1 trabalha em conjunto com outra proteína chamada MRE11 para aumentar lacunas no DNA e criar quebras perigosas no DNA.
“Mecanisticamente, esta superexpressão faz exatamente o que a perda da via BRCA faz nas células tumorais mutantes do BRCA”, disse Moldovan.
Ele observou que a superexpressão do EXO1 é significativamente diferente das mutações do BRCA. Não é herdado e os investigadores ainda não sabem se causa cancro diretamente.
Impacto potencial no tratamento do câncer
Como os tumores com sobre-expressão de EXO1 se comportavam de forma semelhante aos tumores mutantes BRCA, os investigadores investigaram se responderiam de forma semelhante ao tratamento.
Eles testaram o olaparibe, um medicamento comumente usado contra cânceres com mutação BRCA que tem como alvo as vias de reparo do DNA celular. Os tumores com níveis aumentados de EXO1 foram altamente sensíveis ao tratamento e responderam de maneira semelhante aos cancros com mutação BRCA.
Os resultados sugerem que os pacientes cujos tumores expressam excessivamente EXO1 poderiam potencialmente beneficiar das mesmas terapias destinadas à reparação, mesmo que não sejam portadores de mutações BRCA.
Os pesquisadores também descobriram que os tumores que superexpressam o EXO1 responderam à cisplatina, um medicamento quimioterápico amplamente utilizado. As suas descobertas levantam a possibilidade de que doses mais baixas de cisplatina possam atingir uma redução comparável do tumor com menos efeitos secundários.
Como a superexpressão de EXO1 é encontrada em uma gama mais ampla de tumores do que as mutações BRCA, Moldovan disse que poderia ser um biomarcador valioso para decisões de tratamento.
“Precisamos tratar os cancros não com base no tecido de onde provêm, mas com base nas mutações genéticas que estão presentes nos tumores”, disse Moldovan. “Isso levará a tratamentos altamente eficazes. Este é o futuro do tratamento do câncer”.
A equipe de pesquisa planeja continuar estudando o EXO1 com o objetivo de longo prazo de iniciar ensaios clínicos em pacientes cujos tumores superexpressam o gene.
Claudia Nicolae, professora associada de medicina molecular e de precisão na Penn State College of Medicine, também contribuiu para o estudo.
O trabalho foi apoiado por financiamento dos Institutos Nacionais de Saúde e Four Diamonds.
