Cientistas da Johns Hopkins Medicine identificaram um gene que parece desempenhar um papel importante na propagação do câncer de pâncreas. Verificou-se que em células cultivadas em laboratório, o gene KLF5 (fator Krueppel-like 5) promove o crescimento e a invasão tumoral, não pela alteração da sequência do DNA em si, mas pela alteração da forma de organização e modificações químicas do DNA. Essas mudanças epigenéticas controlam se os genes são ativados ou desativados.
“As mudanças epigenéticas são subestimadas como um caminho importante para o desenvolvimento e crescimento de metástases de câncer”, diz Andrew Feinberg, MD, professor emérito da Escola de Medicina, Engenharia e Saúde Pública Johns Hopkins.
Feinberg e colegas relatado anteriormente em 2017 que a forma mais comum de câncer de pâncreas apresenta extensas alterações epigenéticas em tumores primários. Estas alterações, e não novas mutações no ADN, parecem ser responsáveis pela capacidade do cancro se espalhar por todo o corpo.
As últimas descobertas, publicadas no periódico Molecular Cancer e apoiadas em parte pelos Institutos Nacionais de Saúde, baseiam-se neste trabalho anterior e apontam para novas oportunidades de tratamento.
A pesquisa CRISPR identificou um gene chave do câncer
Para determinar quais genes são mais importantes para o crescimento de células cancerígenas, a equipe de pesquisa usou CRISPR, uma tecnologia de edição de genes que pode desativar seletivamente os genes. Ao silenciar sistematicamente os genes, os cientistas observaram quais deles tinham o maior efeito na desaceleração ou na interrupção do crescimento das células cancerígenas.
Dentre todos os genes testados, o KLF5 se destacou. Teve o efeito mais forte na estimulação do crescimento e disseminação de células cancerígenas metastáticas. Em amostras de pacientes, 10 das 13 pessoas com cancro do pâncreas apresentaram níveis mais elevados de atividade KLF5 em pelo menos um tumor metastático em comparação com o tumor original.
KLF5 controla o empacotamento do DNA e a atividade genética
Outras experiências confirmaram que o KLF5 afeta a forma como o DNA é compactado nas células. Este empacotamento desempenha um papel importante na determinação de quais genes estão ativos e quais estão silenciosos.
Os pesquisadores descobriram que mesmo um pequeno aumento na atividade do KLF5 pode aumentar significativamente a capacidade de crescimento e disseminação de uma célula cancerosa. “Isso pode indicar que o desenvolvimento de tratamentos para metástases de câncer de pâncreas não precisa desligar completamente o gene para ter um efeito positivo”, diz Feinberg. Ele também observa que vários medicamentos experimentais direcionados ao KLF5 já estão em desenvolvimento.
Genes adicionais associados à propagação do câncer
O estudo também descobriu que o KLF5 regula outros genes, incluindo NCAPD2 e MTHFD1, mas apenas em células cancerígenas pancreáticas metastáticas e não em células tumorais primárias cultivadas em laboratório. Esses genes são conhecidos como genes modificadores epigenéticos porque afetam a atividade genética adicionando grupos químicos ao DNA e alterando sua estrutura.
“Estamos aumentando a evidência de que as metástases do câncer não são causadas por mutações adicionais no câncer primário, mas por mudanças epigenéticas adicionais que permitem que o câncer floresça e cresça”, diz a primeira autora Kena Sherman, estudante de pós-graduação no Programa de Genética e Genômica Humana da Johns Hopkins. “KLF5 parece ser o principal gene que impulsiona tais mudanças e afeta o caminho dos genes conhecidos por controlar a invasão e a capacidade de resistir ao tratamento.”
Equipe de financiamento e pesquisa
Esta pesquisa foi apoiada pelos Institutos Nacionais de Saúde (CA54358, R01HG010889, R01HG013409, T32GM148383), um contrato de licença da Celgene e um presente dos amigos e familiares de Jasmine Lampadarios.
Colaboradores adicionais do estudo: Masahiro Maeda, Weiqiang Zhou, Jiaqi Chen, Yuta Nihongaki, Adrian Idrizi, Raquel Trigvadottir, Oscar Camacha, Michael Kaldobsky, Barbara Slasher e Hongkai Jie da Johns Hopins; Xinbo Shan e Andre Levchenko, da Universidade de Yale; e Jimin Ming e Anirban Maitra, da NYU Langone Health.
