Uma nova análise liderada por investigadores da University College London mostra que a doença de Alzheimer pode depender de um único gene muito mais do que se pensava anteriormente. O estudo estima que mais de 90% dos casos de Alzheimer podem não se desenvolver sem a influência de um único gene chamado APOE.
Os pesquisadores também descobriram que os efeitos do gene vão além da doença de Alzheimer. A sua análise sugere que quase metade de todos os casos de demência também podem ser devidos às contribuições da APOE.
Publicado em como demênciaos resultados indicam que a APOE e a proteína que ela produz são um alvo importante, mas muitas vezes esquecido, para o desenvolvimento de medicamentos. Ter como alvo este gene poderia abrir caminho para a prevenção ou tratamento de um grande número de casos de demência em todo o mundo.
Compreendendo o gene APOE e suas variantes
Os cientistas sabem há décadas que a APOE está ligada à doença de Alzheimer. O gene vem em três formas comuns, ou alelos, chamados ε2, ε3 e ε4. Cada pessoa carrega duas cópias do gene, resultando em seis combinações possíveis* destas variantes.
Uma pesquisa na década de 1990 mostrou que as pessoas que carregam uma ou duas cópias da variante ε4 enfrentam um risco muito maior de desenvolver a doença de Alzheimer em comparação com aquelas que herdam duas cópias da ε3. Em contraste, indivíduos com ε2 geralmente apresentam risco menor do que portadores de ε3.
Por que os cientistas dizem que o papel da APOE foi subestimado
O autor principal, Dylan Williams (Departamento de Psiquiatria da UCL e Unidade de Saúde e Envelhecimento ao Longo da Vida da UCL) disse: “Há muito tempo subestimamos a extensão em que o gene APOE contribui para a gravidade da doença de Alzheimer. A variante ε4 APOE é bem reconhecida pelos pesquisadores de demência como deletéria, mas muitas doenças não teriam ocorrido sem o impacto adicional do alelo ε3 comum, que é comumente mal interpretado como neutro em termos de risco de Alzheimer.
“Quando olhamos para a contribuição de ε3 e ε4, podemos ver que a APOE desempenha potencialmente um papel em quase todas as doenças de Alzheimer. Portanto, se soubéssemos como reduzir o risco que as variantes ε3 e ε4 carregam para os humanos, poderíamos prevenir a ocorrência da maioria das doenças.”
Maior estudo de simulação populacional do efeito APOE
Este estudo representa a tentativa de modelagem mais abrangente até o momento para estimar quantos casos de doença de Alzheimer e demência na população são devidos a variantes comuns da APOE. A equipe combinou dados que ligam ε3 e ε4 à doença de Alzheimer, diagnósticos mais amplos de demência e alterações cerebrais que precedem a doença.
Um ponto forte da análise foi o acesso aos dados de quatro estudos muito grandes, com um total de mais de 450.000 participantes. Isto permitiu aos investigadores identificar um grupo significativo de pessoas com duas cópias de ε2, um grupo raro mas de baixo risco, e utilizá-los como base de comparação pela primeira vez neste tipo de estudo.
Até que ponto a doença de Alzheimer e a demência podem depender da APOE
Utilizando esta abordagem, os investigadores estimaram que 72% a 93% dos casos de Alzheimer não teriam ocorrido sem as variantes ε3 e ε4 APOE. Concluíram também que cerca de 45% de todos os casos de demência podem depender da influência do gene.
Estes números são superiores às estimativas anteriores do papel da APOE, principalmente porque esta análise considerou os efeitos de ε3 e ε4 em vez de focar apenas em ε4.
Por que os resultados de diferentes estudos diferiram
Os quatro estudos incluídos na análise não produziram todos os mesmos resultados. Surgiram diferenças na forma como a doença de Alzheimer e a demência foram definidas e medidas, tais como se o diagnóstico foi baseado em registos médicos, outras classificações de demência ou a acumulação de amiloide observada em exames cerebrais. A mudança dos tempos de observação e dos métodos de recrutamento também desempenhou um papel.
Tomadas em conjunto, as evidências cumulativas sugerem que a APOE é provavelmente responsável por pelo menos três quartos dos casos de Alzheimer, e possivelmente mais.
Implicações para o desenvolvimento e prevenção de medicamentos
Os resultados sugerem que a APOE deve tornar-se uma prioridade mais elevada na investigação destinada a compreender os mecanismos das doenças e desenvolver novos tratamentos.
Dr Williams disse: “Nos últimos anos, um grande progresso foi feito na edição genética e outras formas de terapia genética para afetar diretamente os fatores de risco genéticos. Além disso, o risco genético também nos direciona para partes de nossa fisiologia que poderíamos ser capazes de atingir com medicamentos mais convencionais. Interferir especificamente com o gene APOE ou a via molecular entre o gene e a doença pode ter um grande e provavelmente subestimado potencial para prevenção ou tratamento da grande maioria da doença de Alzheimer.
“O grau em que a APOE tem sido estudada em relação à doença de Alzheimer ou como alvo de medicamentos tem sido claramente desproporcional à sua total importância”.
A genética é poderosa, mas não é toda a história
Embora a APOE tenha uma forte influência, não é a única causa da doença de Alzheimer ou de outras demências. Mesmo entre as pessoas com maior risco, com duas cópias do ε4, o risco de Alzheimer ao longo da vida permanece abaixo de 70%.
Como explicou o Dr. Williams: “A maioria das pessoas com factores de risco genéticos, como APOE ε3 e ε4, não desenvolve demência durante a vida normal porque existem interacções complexas com outros factores de risco genéticos e ambientais. Compreender o que modifica o risco que as pessoas herdam dos seus genes APOE é outra questão importante para os investigadores da demência enfrentarem.
“Por exemplo, outros estudos mostram que talvez metade dos casos de demência poderiam ser prevenidos ou retardados através da melhoria de muitos factores de risco modificáveis, tais como isolamento social, colesterol elevado ou tabagismo, em várias populações. ** Com doenças complexas como a doença de Alzheimer e outras doenças causadoras de demência, haverá mais do que uma forma de reduzir a incidência. Precisamos de explorar as muitas opções através das quais podemos reverter a doença de Alzheimer e a demência. Os riscos incluem, mas não se limitam, às estratégias relacionadas com a APOE.
“No entanto, não devemos perder de vista o facto de que sem a contribuição da APOE ε3 e ε4, a maioria dos casos de doença de Alzheimer não teria ocorrido, independentemente de outros factores herdados ou experimentados pelos portadores destas variantes durante a vida”.
Apoio à pesquisa e feedback de especialistas
O estudo foi realizado por pesquisadores da UCL e da Universidade do Leste da Finlândia e recebeu financiamento da Alzheimer’s Research UK, do Conselho de Pesquisa Médica e de outras organizações.
Sheona Scales, diretora de pesquisa da Alzheimer’s Research UK, disse: “Este estudo destaca que mais casos da doença de Alzheimer estão ligados ao gene APOE do que se pensava anteriormente. No entanto, nem todas as pessoas com essas variantes desenvolverão a doença de Alzheimer, demonstrando a complexa relação entre a genética e outros fatores de risco de demência.
“Embora a APOE esteja ligada à doença de Alzheimer, muito poucos tratamentos em ensaios clínicos visam diretamente este gene. Os resultados deste estudo indicam que mais pesquisas sobre a APOE serão importantes para o desenvolvimento de estratégias futuras para a prevenção e tratamento da doença de Alzheimer.
“A Alzheimer’s Research UK tem o prazer de apoiar o Dr. Williams enquanto ele continua a investigar como a genética, juntamente com os fatores ambientais e sociais, influenciam o risco de demência, aproximando-nos, em última análise, da cura.”
Por que as variantes da APOE aumentam o risco de demência
Pesquisas anteriores sugerem que a variante ε4 pode aumentar o risco de demência porque a proteína que produz é menos eficaz na eliminação da beta-amilóide (uma proteína pegajosa que forma placas). Também interfere na forma como as células cerebrais gerem a gordura e a energia e promove a inflamação, que pode danificar gradualmente os neurónios e aumentar a vulnerabilidade à doença de Alzheimer e demências relacionadas. Mais pesquisas são necessárias para confirmar esses processos e explicar por que o ε3 aumenta o risco de demência em comparação com o ε2.
Notas
* Seis combinações do gene APOE: ε2+ε2; ε2+ε3; ε2+ε4; ε3+ε3; ε3+ε4; ε4+ε4. As variantes são designadas como APOE2, APOE3, APOE4 em referência ao tipo de proteína APOE.
** Comissão Lancet sobre Prevenção, Intervenção e Cuidados na Demência 2024
