Pesquisadores da Universidade Helmholtz de Munique, da Universidade Ludwig Maximilian de Munique (LMU) e de várias instituições parceiras criaram um sistema de inteligência artificial (IA) capaz de mapear mudanças relacionadas a doenças em todo o corpo de um camundongo no nível celular. Usando uma nova plataforma conhecida como MouseMapper, a equipe descobriu inflamação generalizada e danos nervosos até então desconhecidos associados à obesidade.
O estudo também encontrou padrões moleculares semelhantes em tecidos humanos, sugerindo que aspectos importantes dos danos nos nervos relacionados à obesidade podem ocorrer tanto em ratos quanto em humanos. Os resultados foram publicados na revista Natureza.
Sabe-se que a obesidade não afeta apenas o peso corporal e o metabolismo. Pode alterar a atividade imunológica, perturbar estruturas nervosas e remodelar tecidos por todo o corpo, aumentando o risco de doenças como diabetes tipo 2, doenças cardiovasculares, acidente vascular cerebral, neuropatia e câncer. Apesar desses efeitos generalizados, os cientistas não tinham as ferramentas para estudar detalhadamente as alterações relacionadas à doença em todo o corpo intacto.
Para resolver este problema, uma equipe de pesquisa liderada pelo Prof. Ali Erturk, diretor do Instituto Helmholtz de Inteligência Biológica (iBIO) em Munique e professor da LMU, desenvolveu o MouseMapper. A estrutura de IA usa algoritmos de aprendizagem profunda baseados em modelos subjacentes para analisar enormes conjuntos de dados de imagens de corpo inteiro.
O sistema pode identificar e segmentar automaticamente 31 órgãos e tipos de tecidos e mapear nervos e células imunológicas por todo o corpo. Isto permite aos pesquisadores estudar como as doenças afetam vários sistemas de órgãos simultaneamente em camundongos intactos.
“O MouseMapper é construído sobre um modelo básico, o que significa que ele generaliza muito além dos dados nos quais foi originalmente treinado”, diz Ying Chen, um dos autores do estudo.
Ratos transparentes e fotos de corpo inteiro
Para construir os mapas corporais, os pesquisadores primeiro rotularam os nervos e as células imunológicas dos ratos com marcadores fluorescentes que brilham sob um microscópio. Eles então usaram técnicas de limpeza de tecidos para tornar os ratos transparentes, preservando os sinais fluorescentes, permitindo aos cientistas ver o interior do corpo sem cortar o tecido.
A equipe então usou microscopia avançada de folha de luz para obter imagens tridimensionais detalhadas de ratos inteiros. No processo, foram criados enormes conjuntos de dados contendo dezenas de milhões de estruturas celulares de órgãos e tecidos de todo o corpo.
O MouseMapper então analisou automaticamente as imagens, identificando regiões anatômicas, redes neurais e aglomerados de células imunológicas nos animais.
Essa abordagem permitiu aos pesquisadores identificar onde ocorreram inflamações e danos aos tecidos em órgãos como tecido adiposo, músculos, fígado e nervos periféricos. Ao contrário dos métodos anteriores, os cientistas não precisavam selecionar antecipadamente regiões específicas para estudar.
A obesidade está associada a danos no nervo facial
Para saber como a obesidade altera o corpo, os pesquisadores alimentaram ratos com uma dieta rica em gordura que causou obesidade e problemas metabólicos semelhantes aos observados em humanos.
Usando o MouseMapper, a equipe descobriu mudanças generalizadas na organização das células imunológicas e nas estruturas neurais por todo o corpo. Uma das descobertas mais surpreendentes envolveu o nervo trigêmeo, o principal nervo facial responsável pelas sensações faciais e algumas funções motoras.
Em camundongos obesos, esses nervos sensoriais apresentaram encurtamento significativo de ramos e terminações nervosas, indicando função nervosa prejudicada. Testes comportamentais apoiaram esta descoberta, mostrando que ratos obesos responderam menos à estimulação sensorial em comparação com ratos magros.
Os pesquisadores então se concentraram no gânglio trigêmeo, que contém os corpos celulares dos neurônios sensoriais faciais. Usando análise proteômica espacial, eles identificaram alterações moleculares associadas à inflamação e remodelação nervosa.
É importante ressaltar que muitas das mesmas assinaturas moleculares foram encontradas no tecido do nervo trigêmeo de indivíduos obesos. Isto sugere que as alterações relacionadas com os nervos observadas em ratos também podem ocorrer em humanos.
“Encontramos alterações estruturais e moleculares anteriormente desconhecidas no gânglio trigeminal e nos seus ramos faciais, e a mesma assinatura molecular é conservada nos tecidos humanos. Tais descobertas simplesmente não podem ser obtidas estudando um órgão de cada vez”, diz a Dra. Doris Kaltenecker, pesquisadora sênior do Instituto Helmholtz para Diabetes e Câncer (IDC) em Munique e primeira autora do estudo.
Uma nova ferramenta para estudar doenças complexas
Os pesquisadores acreditam que o MouseMapper pode se tornar uma ferramenta importante para estudar doenças que afetam vários sistemas orgânicos simultaneamente, incluindo diabetes, câncer, doenças neurodegenerativas e doenças autoimunes.
Ao contrário das abordagens anteriores que visam tecidos ou órgãos individuais, o MouseMapper fornece um sistema integrado de análise de corpo inteiro que pode identificar pontos críticos de doenças em todo o corpo.
A equipe também disponibilizou publicamente on-line conjuntos de dados de corpo inteiro para que pesquisadores de todo o mundo pudessem estudar alterações em órgãos e tecidos associadas à obesidade.
“Nosso objetivo é criar um quadro abrangente para a compreensão de como as doenças afetam o corpo como um sistema interligado”, diz Ali Erturk. “Nossa visão de longo prazo é criar gêmeos digitais de ratos verdadeiramente realistas na saúde e na doença: atlas em nível celular que possamos interrogar computacionalmente, perturbar e rastrear in silico. Isso nos permitirá identificar as primeiras mudanças que causam doenças, desenvolver intervenções para preveni-las e acelerar a descoberta de novos tratamentos, ao mesmo tempo em que reduzimos o número de experimentos físicos que precisamos realizar.”
O trabalho foi apoiado pelo Conselho Europeu de Pesquisa (concessão consolidadora CALVARIA para A. Ertürk; concessão 949017 para M. Rom), a Fundação Alemã de Pesquisa (DFG) dentro da Estratégia de Excelência Alemã dentro do Cluster de Neurociência do Sistema de Munique (SyNergy, ID 390857198, EXC 2145), DFG SFB 1052 (A9) e TR 296 (P03), Collaborative Research Center CRC 1744, Ministério Federal Alemão de Educação e Pesquisa (colaboração com NATON, 01KX2121 e HIVacToGC), Vascular Dementia Research Foundation, Nomis Heart Atlas Project Grant (Nomis Foundation), Else-Kröner-Fresenius-Stiftung, Edith-Haberland-Wagner Stiftung, Helmut Horten Foundation, EFSD e Novo Nordisk Program A/S for Diabetes Research in Europe (D. Kaltenecker) e o Conselho de Bolsas da China (Yu. Chen).
