Pesquisadores liderados pelo especialista metabólico Professor Tim D. Muller, de Helmholtz, em Munique, desenvolveram uma nova estratégia para tratar a obesidade e o diabetes tipo 2. A abordagem deles usa uma molécula híbrida especialmente projetada que aproveita a conhecida via de sinalização GLP-1/GIP como um ponto de entrada peculiar nas células. Uma vez dentro, ele fornece o composto metabólico extra diretamente onde é necessário.
Em testes de laboratório, os ratos que receberam o composto comeram menos alimentos, perderam mais peso e mostraram melhor controle da glicemia do que os ratos que receberam um tratamento comparador padrão. Os resultados foram publicados como um estudo pré-clínico na revista Natureza.
Limitações das terapias atuais baseadas em GLP-1
As terapias modernas com incretinas que imitam os sinais naturais de saciedade e açúcar no sangue (GLP-1/GIP) melhoraram muito as opções de tratamento para obesidade e diabetes tipo 2. No entanto, os investigadores estão à procura de formas de melhorar ainda mais estes tratamentos. Um dos objetivos é adicionar medicamentos que melhorem a resposta das células à insulina, ajudando a glicose a se mover com mais eficiência da corrente sanguínea para os tecidos.
O problema é que muitos desses medicamentos complementares afetam todo o corpo, em vez de células-alvo específicas, tornando mais prováveis os efeitos colaterais. “Nossa questão principal era: como podemos aumentar a atividade das incretinas sem criar uma segunda fonte sistemicamente ativa de efeitos colaterais?” diz o líder do estudo Timo D. Müller, diretor do Instituto Helmholtz para Diabetes e Obesidade (IDO) em Munique, professor da Universidade Ludwig Maximilian de Munique (LMU) e pesquisador do Centro Alemão para Pesquisa em Diabetes (DZD).
Design de etiqueta de endereço de entrega.
Para resolver este problema, a equipe desenvolveu o que descreve como uma “etiqueta de endereço de entrega”. Eles combinaram quimicamente um composto conhecido à base de incretina com um segundo medicamento chamado lanifibranor, um agonista pan-PPAR.
A parte da incretina se liga aos receptores GLP-1 ou GIP na superfície celular, permitindo a penetração da molécula híbrida. Uma vez dentro, o segundo componente ativa os PPARs, que atuam como “interruptores” no núcleo da célula que controlam os genes envolvidos no metabolismo da gordura e do açúcar. Este projeto foi projetado para concentrar o efeito metabólico adicional nas células que expressam GLP-1R/GIPR, em vez de espalhá-lo por todo o corpo.
“Cavalo de Tróia” dá uma pequena dose
Funcionalmente, a molécula tem como alvo cinco vias simultaneamente. Ele ativa dois receptores na superfície celular (GLP-1R e GIPR) e também aciona três “interruptores” PPAR na célula. Müller compara esse conceito a um “cavalo de Tróia”: o componente incretina abre a porta e a droga adicional só funciona depois de entrar na célula.
“A principal vantagem é a quantidade”, diz Muller. “Como o segundo componente não é administrado separadamente e sistemicamente, mas “viaja” junto com a parte da incretina, ele pode ser usado em uma dose muito menor”. Essa entrega direcionada pode aumentar a eficácia e, ao mesmo tempo, limitar os efeitos colaterais associados à ampla exposição ao medicamento.
Perda severa de peso e efeitos de açúcar no sangue em ratos
Em camundongos com obesidade induzida por dieta, a droga híbrida produziu benefícios claros. “Os animais comeram menos e perderam mais peso do que quando receberam um co-agonista GLP-1/GIP sem exercício”, diz a Dra. Daniela Liskevich, líder do grupo no IDO e um dos autores, juntamente com o Dr. “Nas comparações diretas mostradas, o efeito foi ainda mais forte do que o do medicamento somente GLP-1”.
Estes resultados mostram que esta abordagem faz mais do que simplesmente adicionar outro mecanismo. Em vez disso, parece aumentar o efeito global da terapia com incretinas, pelo menos em modelos animais.
Melhor metabolismo e sinais de segurança
O tratamento não apenas reduziu o peso corporal. Os ratos também mostraram níveis melhorados de glicose no sangue e sinais de melhoria da função da insulina. Simplificando, a insulina foi mais eficiente na movimentação da glicose da corrente sanguínea para os tecidos, e o fígado liberou menos glicose na circulação.
Os pesquisadores também observaram que os efeitos colaterais gastrointestinais comuns são semelhantes aos observados com os atuais medicamentos contra incretinas. É importante ressaltar que eles não encontraram sinais de retenção de líquidos ou anemia, que são problemas conhecidos com o componente adicional do medicamento.
Descobertas iniciais com potencial além da perda de peso
Os dados também sugeriram possíveis benefícios para a saúde do coração e do fígado. No entanto, os investigadores sublinham que estas descobertas provêm de estudos pré-clínicos. Permanece incerto se os mesmos resultados serão válidos em humanos, especialmente porque os receptores GIP são diferentes em ratos e humanos.
“Vemos o princípio com um forte efeito no modelo animal – agora o desafio é otimizar a abordagem para humanos e levá-la para a clínica”, diz Müller. Ele observa que o avanço deste trabalho exigirá a colaboração com parceiros da indústria.
Sobre o pesquisador
O professor Timo D. Muller é diretor do Instituto Helmholtz para Diabetes e Obesidade (IDO) em Munique, professor da Universidade Ludwig Maximilian de Munique (LMU) e pesquisador do Centro Alemão para Pesquisa em Diabetes (DZD).
