Níveis elevados de colesterol no sangue podem levar à hipercolesterolemia, uma condição que danifica as artérias e aumenta o risco de doenças cardíacas. Agora, investigadores da Universidade de Barcelona e da Universidade de Oregon desenvolveram uma nova abordagem promissora para controlar os níveis de colesterol, oferecendo uma possível nova forma de combater a aterosclerose, que ocorre quando placas de gordura se acumulam nas paredes das artérias.
A equipe de pesquisa se concentrou na PCSK9, uma proteína que desempenha um papel central na regulação do colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL), frequentemente chamado de colesterol “ruim”. Eles desenvolveram um método para bloquear a produção dessa proteína usando moléculas especializadas baseadas em DNA, conhecidas como grampos de polipurina (PPRH). Ao suprimir a PCSK9, o tratamento ajuda as células a absorver mais colesterol, reduzindo a quantidade de colesterol que circula no sangue e limitando a acumulação nas artérias. É importante ressaltar que esta abordagem pode evitar os efeitos colaterais comumente associados às estatinas.
Os resultados foram publicados na revista Farmacologia bioquímica. O estudo foi conduzido por Carles J. Ciudad e Verónica Noé, da Faculdade de Farmácia e Ciências Alimentares da Universidade de Barcelona e do Instituto de Nanociência e Nanotecnologia (IN2UB), em colaboração com Natalie Pamir, da Universidade de Oregon, em Portland (EUA). O financiamento veio do Ministério da Ciência, Inovação e Universidades espanhol (MICINN) e dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) dos Estados Unidos.
Como os grampos de polipurina bloqueiam uma proteína essencial do colesterol
PCSK9 (proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9) tornou-se nos últimos anos um alvo importante para terapia que visa reduzir o colesterol e reduzir o risco cardiovascular. A proteína funciona ligando-se aos receptores de LDL nas células, limitando a sua capacidade de remover o colesterol da corrente sanguínea. Quando os níveis de PCSK9 estão elevados, menos receptores estão disponíveis, fazendo com que o colesterol LDL se acumule no sangue.
Os grampos de polipurina (PPRHs) oferecem uma maneira de interromper esse processo no nível genético. Estas moléculas são cadeias curtas de DNA que podem se ligar com muita precisão a sequências específicas de DNA ou RNA e bloquear a atividade genética. Nesse caso, os PPRHs interferem na transcrição do gene PCSK9, o que leva ao aumento dos níveis de receptores de LDL e melhora a capacidade do organismo de remover o colesterol da circulação. Como resultado, os níveis de colesterol total são reduzidos e o risco de formação de placas é reduzido.
O estudo descreve pela primeira vez como dois PPRHs específicos, chamados HpE9 e HpE12, reduzem o RNA e a proteína PCSK9 enquanto aumentam os níveis do receptor LDL.
“Especificamente, um braço de cada cadeia de polipurina HpE9 e HpE12 liga-se especificamente às sequências de polipirimidina dos exões 9 e 12 de PCSK9, respectivamente, através de ligações Watson-Crick”, observa o Prof. Carles J. Ciudad do Departamento de Bioquímica e Fisiologia. Essa interação bloqueia a transcrição genética e interfere na atividade da RNA polimerase ou de fatores de transcrição.
Fortes resultados em células e modelos animais
Os pesquisadores testaram a terapia em células hepáticas cultivadas em laboratório e em camundongos transgênicos portadores do gene PCSK9 humano. Os resultados foram significativos.
“Os resultados mostram que tanto o HpE9 quanto o HpE12 são muito eficazes nas células HepG2. O HpE12 reduz os níveis de RNA de PCSK9 em 74% e os níveis de proteína em 87%. No caso de camundongos transgênicos, uma única injeção de HpE12 reduziu os níveis plasmáticos de PCSK9 em 50% e os níveis de colesterol em 47% no terceiro dia”, diz a professora Veronika Noe.
Uma alternativa potencial às estatinas
Desde que a PCSK9 se tornou um alvo importante para tratamentos para redução do colesterol, várias abordagens foram desenvolvidas para bloquear os seus efeitos. Isso inclui tecnologias de silenciamento de genes, como siRNA, oligonucleotídeos antisense e técnicas baseadas em CRISPR. Os tratamentos existentes, como Inclisiran, terapia com siRNA e anticorpos monoclonais, como evolocumabe e alirocumabe, já estão em uso.
Contudo, os PPRHs podem oferecer vantagens únicas. “PPRH, especialmente HpE12, são oligonucleotídeos terapêuticos com muitas vantagens, incluindo baixo custo de síntese, estabilidade e falta de imunogenicidade. Além disso, esta abordagem baseada em PPRH contra PCSK9 não levará a efeitos colaterais como miopatias associadas à terapia com estatinas”, concluem os especialistas.
Se for confirmada em pesquisas futuras, esta nova estratégia poderá fornecer uma forma mais segura e direcionada de reduzir o colesterol e o risco de doenças cardíacas.
