Os cientistas criaram os mapas mais detalhados de como o ADN humano se dobra, se fixa e se desloca dentro das células vivas – revelando um nível oculto de controlo genético.
- Oferece uma nova visão abrangente de como os genes interagem, se dobram e mudam de posição à medida que as células crescem, funcionam e se dividem
- Pode acelerar a detecção de mutações genéticas causadoras de doenças e revelar mecanismos ocultos de doenças hereditárias
- Os investigadores esperam que estas ferramentas acabem por revelar como os erros no dobramento do genoma contribuem para o cancro, distúrbios do desenvolvimento e outras doenças.
Num passo importante para a compreensão de como a estrutura do ADN molda a biologia humana, os cientistas da Universidade Northwestern que trabalham com o Projecto Nucleoma 4D criaram os mapas mais detalhados de como o genoma humano está organizado em três dimensões e como essa organização muda ao longo do tempo. Um estudo publicado em Naturezafornece uma nova janela sobre como o DNA funciona dentro das células vivas.
A equipe criou esses mapas usando células-tronco embrionárias humanas e fibroblastos. Juntos, os dados fornecem uma visão ampla de como os genes interagem, dobram-se e mudam de posição à medida que as células realizam suas funções normais e se dividem, disse o co-autor Feng Yue, professor de Medicina Molecular Duane e Susan Burnham no Departamento de Bioquímica e Genética Molecular da Northwestern University.
“Compreender como o genoma se dobra e se reorganiza em três dimensões é fundamental para entender como as células funcionam”, disse Yue. “Esses mapas nos dão uma visão sem precedentes de como a estrutura do genoma ajuda a regular a atividade genética no espaço e no tempo”.
A estrutura do DNA molda a atividade genética
O DNA dentro de uma célula não existe como uma fita reta e linear. Em vez disso, dobra-se em voltas e forma compartimentos separados no núcleo da célula. Esses mecanismos físicos ajudam a controlar quais genes são ativados e desativados, afetando o desenvolvimento, a identidade celular e o risco de doenças.
Para capturar essa complexidade, Yue e colaboradores de todo o mundo combinaram diversas técnicas genômicas avançadas. Ao aplicar essas ferramentas tanto aos fibroblastos quanto às células-tronco embrionárias humanas, os pesquisadores montaram um conjunto de dados único e altamente detalhado que captura a organização do genoma de vários ângulos.
O que os novos mapas do genoma mostram
A análise revelou várias características principais da arquitetura do genoma:
- Mais de 140.000 alças de cromatina em cada tipo de célula, juntamente com os elementos específicos que ancoram essas alças e seu papel na regulação genética
- Classificação detalhada dos domínios cromossômicos e sua posição no núcleo
- Modelos 3D de alta resolução de genomas inteiros no nível unicelular, mostrando como os genes individuais são organizados em relação aos genes próximos e às regiões regulatórias
Juntas, essas descobertas mostram que a estrutura do genoma pode variar de uma célula para outra. As diferenças estão intimamente relacionadas a atividades celulares importantes, como transcrição e replicação do DNA.
Avaliação de ferramentas para exploração do genoma 4D
Como nenhum método experimental pode capturar totalmente a organização quadridimensional do genoma, os pesquisadores também compararam os pontos fortes e as limitações das tecnologias utilizadas. Através de extensa análise comparativa, eles determinaram quais abordagens funcionam melhor para detectar loops, definir limites de domínio ou detectar mudanças sutis na disposição do DNA no núcleo – informações que poderiam orientar pesquisas futuras na área.
A equipe também desenvolveu ferramentas computacionais que podem prever como um genoma se dobrará com base apenas na sua sequência de DNA. Estas ferramentas permitem-nos avaliar como as variantes genéticas – incluindo aquelas associadas a doenças – podem alterar a estrutura tridimensional do genoma sem experiências laboratoriais complexas.
Implicações para doenças e risco genético
Yue disse que esta capacidade poderia acelerar a identificação de mutações causadoras de doenças e revelar os mecanismos biológicos por trás de doenças hereditárias anteriormente difíceis de detectar.
“Uma vez que a maioria das variantes associadas às doenças humanas são encontradas em regiões não codificantes do genoma, é fundamental compreender como estas variantes afetam a expressão genética essencial e contribuem para a doença”, disse Yue. “A organização 3D do genoma fornece uma estrutura poderosa para prever quais genes podem ser afetados por essas variantes patogênicas”, disse Yue.
Para novos métodos de diagnóstico e tratamento
O estudo apoia uma visão crescente na genética de que a leitura das sequências de DNA por si só não é suficiente. A forma física do genoma também desempenha um papel central. Ao vincular o dobramento do DNA, as alças da cromatina, a regulação genética e o comportamento celular, a pesquisa aproxima os cientistas de uma compreensão mais completa de como as instruções genéticas funcionam nas células vivas.
Olhando para o futuro, Yue disse que espera que as ferramentas ajudem os investigadores a descobrir como os erros no dobramento do genoma contribuem para o cancro, distúrbios do desenvolvimento e outras doenças, levando potencialmente a novas estratégias de diagnóstico e tratamentos baseados na estrutura do genoma.
“Depois de observar alterações no genoma 3D em vários tipos de câncer, incluindo leucemia e tumores cerebrais, nosso próximo objetivo é investigar como essas estruturas podem ser direcionadas e moduladas com precisão por drogas como os inibidores epigenéticos”, disse Yue.
