Quando partes do intestino delgado adoecem ou morrem, os cirurgiões geralmente precisam remover o tecido danificado. Este procedimento, conhecido como ressecção radical do intestino delgado, pode salvar vidas. No entanto, isso tem uma séria desvantagem. Muitos pacientes desenvolvem posteriormente problemas hepáticos graves, incluindo danos a longo prazo ou mesmo insuficiência hepática, que podem exigir um transplante. Atualmente não existe medicação para prevenir ou tratar esta complicação, que afeta até 15% dos pacientes após a cirurgia.
Pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Washington, em St. Louis, desenvolveram um novo composto e o testaram em ratos. Seus resultados mostram que a droga pode proteger o fígado e, ao mesmo tempo, melhorar a capacidade do corpo de absorver nutrientes após a cirurgia. É importante ressaltar que o composto atua apenas no trato gastrointestinal, o que pode ajudar a evitar efeitos colaterais indesejados em outras partes do corpo.
O estudo foi publicado em 6 de março em Gastroenterologia.
“Nosso objetivo é desenvolver um medicamento terapêutico que possa preservar a função hepática e reduzir a necessidade de transplante de fígado em pessoas que foram submetidas a cirurgia do intestino delgado”, disse Gwendolyn Randolph, PhD, autora sênior do estudo e Emile R. Unanue Distinguished Professor of Immunology no Departamento de Patologia e Imunologia da WashU Medicine. “Este estudo oferece um caminho promissor para o desenvolvimento de tal tratamento.”
Síndrome do intestino curto e riscos a longo prazo
Os pacientes submetidos a ressecções do intestino delgado incluem bebês prematuros com enterocolite necrosante, uma doença intestinal grave que requer a remoção do tecido danificado. Após a cirurgia, muitos desenvolvem a síndrome do intestino curto, uma condição na qual o intestino encurtado tem dificuldade em absorver nutrientes de forma eficaz.
As crianças com esta condição dependem frequentemente de alimentação intravenosa a longo prazo através de uma bomba. Embora necessária, esta abordagem pode sobrecarregar ainda mais o fígado. Como resultado, estes pacientes enfrentam um alto risco de doença hepática e podem eventualmente necessitar de um transplante.
Bactérias intestinais, colesterol “bom” e proteção do fígado
O falecido Brad Warner, MD, cirurgião pediátrico e pesquisador da WashU Medicine, concentrou grande parte de seu trabalho na melhoria dos resultados para crianças com síndrome do intestino curto. Num estudo de 2021 com Randolph, os investigadores descobriram que substâncias produzidas por bactérias intestinais podem viajar para o fígado após a cirurgia e causar danos.
Eles também descobriram que a lipoproteína de alta densidade, ou HDL, muitas vezes chamada de colesterol “bom”, pode ajudar a proteger o fígado, bloqueando essas substâncias nocivas.
Visando o intestino sem efeitos colaterais para todo o corpo
Com base nessas descobertas, a equipe de pesquisa recorreu a uma classe de medicamentos conhecidos como agonistas do receptor X do fígado, que aumentam a produção de HDL no fígado e nos intestinos. Versões anteriores dessas drogas afetavam todo o corpo e causavam graves efeitos colaterais.
Para resolver este problema, os cientistas testaram uma versão “limitada ao intestino”, concebida para agir apenas no intestino. O composto, originalmente identificado por uma empresa farmacêutica, mas nunca lançado no mercado, foi sintetizado para este estudo por Bahaa Elgendi, Ph.D., professor assistente de anestesiologia na WashU Medicine e coautor com formação em química medicinal.
Quando administrado por via oral a ratos, o composto, denominado WUSTL0717, permaneceu no intestino em vez de ser distribuído por todo o corpo.
Melhor absorção de nutrientes e perda de peso
Os pesquisadores avaliaram se o WUSTL0717 poderia neutralizar a grave perda de peso que geralmente ocorre após uma ressecção do intestino delgado. Os ratos que receberam o medicamento três semanas após a cirurgia apresentaram melhor absorção de nutrientes e ganharam mais peso em comparação com os ratos não tratados.
Redução de cicatrizes no fígado e função hepática mais saudável
A equipe também descobriu que o composto protege o fígado da fibrose, o acúmulo de tecido cicatricial que interfere no funcionamento normal. Os ratos que receberam o tratamento apresentaram níveis mais baixos de colágeno, um componente importante do tecido cicatricial, do que os ratos não tratados ou aqueles que foram submetidos a um procedimento simulado no qual o intestino foi cortado e recolocado sem remover o tecido.
Análises posteriores mostraram atividade reduzida de genes associados à fibrose, incluindo aqueles envolvidos na produção de colágeno, nos fígados dos camundongos tratados.
“Nosso objetivo futuro é criar a próxima geração de terapias específicas para tecidos que mantenham os benefícios terapêuticos e, ao mesmo tempo, reduzam os efeitos sistêmicos não intencionais”, disse Elgendi. “Esta estratégia baseada na precisão permite-nos redefinir alvos biológicos importantes que antes eram considerados demasiado complexos para serem desenvolvidos com segurança”.
Próximas etapas para um tratamento potencial
Os pesquisadores registraram uma patente no Office of Technology Management (OTM) da WashU para o uso do WUSTL0717 no tratamento da síndrome do intestino curto. Estudos futuros testarão se o composto permanece eficaz quando os pacientes também recebem nutrição intravenosa, o que pode sobrecarregar ainda mais o fígado.
“A falta de terapia para pacientes com síndrome do intestino curto tem sérias implicações para sua saúde a longo prazo”, disse Colin A. Martin, MD, professor de cirurgia na WashU Medicine e coautor do estudo de Brad e Barbara Warner. “Essas descobertas pré-clínicas representam um passo importante em nosso objetivo de desenvolver tratamentos que protejam a função hepática e melhorem a absorção de nutrientes, melhorando a qualidade de vida dos pacientes com síndrome do intestino curto”.
Este trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde, números de concessão R01DK119147, R01AI168044, U01AI63064, T32AI007163, T32AR007279, DK077653, R01NS134932, S10OD030332, P30 DK020579. DK052574, P30 AR074992, P30 CA91842, P30 CA091842, UL1 TR002345, UL1 TR002345 e P30 DK020579; Children’s Discovery Institute, números de concessão CDI-CORE-2015-505 e CDI-CORE-2019-813; Barnes-Jewish Hospital Foundation, concessão número 3770 e 4642. Os autores são os únicos responsáveis por este conteúdo e não representam necessariamente as opiniões oficiais do NIH.
Conflito de interesses: Os autores Kim A, Warner B, Elgendy B e Randolph G fazem parte da reivindicação de propriedade intelectual para o uso de agonistas intestinais de LXR para o tratamento de SBS, Pedido de Patente dos EUA No. 18/997.728 intitulado Compositions for the Treatment of Intestinal Failure and Their Use.
