Cientistas da Faculdade de Medicina da Universidade de Pittsburgh identificaram uma importante peça que faltava no mistério de longa data de como os tumores de melanoma evitam a morte e continuam a crescer.
Escrevendo esta semana em CiênciaJonathan Alder, Ph.D., e colegas descrevem uma combinação de alterações genéticas que permitem às células do melanoma prolongar drasticamente a sua vida útil, promovendo o rápido crescimento do tumor. A descoberta pode mudar a forma como os pesquisadores entendem o melanoma e apontar para novas estratégias de tratamento.
“Fizemos algo que era essencialmente óbvio com base em pesquisas básicas anteriores e relacionado ao que acontece com os pacientes”, disse Alder, professor assistente de doenças pulmonares, alergias e cuidados intensivos na Pitt School of Medicine.
Telômeros ajudam a controlar a vida útil de uma célula
Os telômeros são capas protetoras localizadas nas extremidades dos cromossomos que ajudam a prevenir danos ao DNA. Cada vez que uma célula saudável se divide, seus telômeros ficam um pouco mais curtos. Eventualmente, eles encolhem a ponto de a célula não poder mais se dividir.
Manter o comprimento adequado dos telômeros é essencial para a saúde. Telômeros que se tornam muito curtos podem causar distúrbios associados ao envelhecimento prematuro e à morte precoce. Por outro lado, telômeros excepcionalmente longos estão frequentemente associados ao câncer.
Os cientistas sabem há muito tempo que os tumores de melanoma têm telômeros excepcionalmente longos, especialmente em comparação com muitos outros tipos de câncer.
“Existe algum tipo de relação especial entre o melanoma e a preservação dos telômeros”, disse Alder. “Um dos maiores obstáculos para um melanócito se transformar em câncer é se perpetuar. Se ele conseguir fazer isso, estará no caminho certo para o câncer.”
Nenhuma ligação genética com melanoma
A enzima telomerase alonga os telômeros, ajudando a proteger os cromossomos e prevenindo a morte celular. Na maioria das células saudáveis, a telomerase permanece inativa. No entanto, muitos cancros activam a enzima através de mutações no gene da telomerase conhecido como TERT, que permite que as células cancerígenas continuem a dividir-se.
O melanoma é particularmente dependente desta estratégia. Aproximadamente 75% dos tumores de melanoma carregam mutações TERT que aumentam a produção e atividade da telomerase.
E ainda assim havia um mistério. Mesmo depois de os investigadores terem introduzido mutações TERT nos melanócitos, ainda não conseguiram reproduzir os telómeros invulgarmente longos encontrados nos tumores de melanoma. Isto sugere que falta outro factor importante.
Patra Chun-on, MD, é uma internista que está cursando doutorado. no laboratório de Alder, decidiu encontrar o elo perdido. Com base na sua experiência em biologia do cancro e no crescente interesse pelos telómeros, ela investigou porque é que as mutações TERT por si só não são suficientes.
“A parte mais interessante da história foi quando Patra se juntou ao meu laboratório”, disse Alder. “Ela me contatou e disse que estava interessada em estudar o câncer. Eu disse a ela que estava estudando telômeros curtos, não longos. Isso continuou até que percebi que Patra nunca aceitaria um não como resposta.”
TPP1 completa o quebra-cabeça
Trabalhos anteriores do laboratório de Alder encontraram mutações frequentes numa proteína de ligação aos telómeros chamada TPP1 durante uma análise de bases de dados de mutações do cancro.
Chun-on descobriu que essas mutações no TPP1 são muito semelhantes às mutações no TERT. Estes ocorreram na região promotora recentemente anotada de TPP1 e aumentaram a produção de proteínas. Esta descoberta chamou imediatamente a atenção de Alder porque os cientistas já tinham demonstrado que a TPP1 aumenta a atividade da telomerase.
“Bioquímicos, mais de uma década antes de nós, mostraram que a TPP1 aumenta a atividade da telomerase in vitro, mas nunca soubemos que isso realmente acontecia clinicamente”, disse ele.
Chun-on, que também possui doutorado. programa no Departamento de Saúde Ambiental e Ocupacional da Escola Pitt de Saúde Pública, em seguida, introduziu formas mutadas de TERT e TPP1 nas células. Trabalhando juntas, as duas proteínas produziram os telômeros excepcionalmente longos que caracterizam os tumores de melanoma.
Os resultados revelaram que o TPP1 era o fator desaparecido há muito procurado e que estava escondido à vista de todos.
Um novo alvo para o futuro tratamento do melanoma
As descobertas oferecem uma nova explicação sobre como o melanoma se desenvolve e sobrevive. Eles também identificam um sistema de manutenção de telômeros específico do câncer que pode ser um alvo promissor para terapia futura.
Os autores adicionais do estudo são Angela M. Hinchey, Agustin A. Gil Silva, PhD, Elizabeth Rush, Cindy Sander, Brittany K.N. Seinau, MD, John M. Kirkwood, MD, todos Pitt, UPMC ou ambos; Holly K. Beal, Ph.D., e Elena M. Waske, Ph.D., ambas da Universidade da Califórnia, Santa Cruz; Karla J. Connelly, da Universidade Johns Hopkins; e Carol W. Greider, Ph.D., da Universidade da Califórnia, Santa Cruz, e da Universidade Johns Hopkins.
A pesquisa foi apoiada pelas bolsas R35CA209974 e R01HL135062 do National Institutes of Health.
