Cientistas da Universidade de Cambridge criaram sistemas de cérebro e medula espinhal desenvolvidos em laboratório que imitam a forma como os sinais de movimento viajam através do sistema nervoso humano. Usando este modelo, a equipe descobriu que danos nos nervos que antes eram considerados permanentes podem ser reversíveis sob certas condições.
À medida que o corpo humano se desenvolve do embrião ao feto e, eventualmente, ao bebê, os neurônios formam redes complexas de comunicação entre o cérebro e a medula espinhal. Esses sinais viajam através dos axônios, as longas fibras nervosas que permitem que os neurônios enviem mensagens e controlem o movimento muscular.
No entanto, com o tempo, o sistema nervoso central perde em grande parte a sua capacidade de reparar axónios danificados. Como resultado, os danos no cérebro ou na medula espinhal são muitas vezes permanentes, levando a deficiências graves, como paralisia ou perda de movimento. Esta perda de capacidade regenerativa também está associada a doenças neurológicas, incluindo doenças dos neurônios motores e esclerose múltipla.
Minimodelos do cérebro humano e da medula espinhal
Em 2021, o Dr. András Lakatas e seus colegas da Universidade de Cambridge desenvolveram modelos em miniatura do cérebro humano usando células-tronco retiradas de pacientes. Esses “organóides cerebrais” do tamanho de uma ervilha lembravam partes do córtex cerebral e permitiram aos pesquisadores estudar as mudanças moleculares associadas às doenças dos neurônios motores e explorar maneiras de preveni-las.
Agora, em um novo estudo publicado em Relatórios de célulasos pesquisadores ampliaram esse trabalho criando uma versão em miniatura do cérebro humano conectado e do sistema da medula espinhal.
Como o cérebro e a medula espinhal são estruturas do corpo separadas, mas conectadas, a equipe manteve os organoides fisicamente separados no laboratório. Eles então observaram enquanto os axônios do tecido cerebral cresciam através da lacuna e se conectavam ao tecido da medula espinhal. O circuito neural resultante foi funcional o suficiente para desencadear contrações em pequenos aglomerados de células musculares.
A regeneração nervosa diminui durante o desenvolvimento
Os cientistas mantiveram esses sistemas em miniatura em laboratório por mais de um ano. Eles descobriram que até cerca do dia 150 de desenvolvimento, que corresponde aproximadamente ao meio da gestação, os axônios danificados ainda podem crescer novamente. Após este ponto, os neurônios apresentaram uma diminuição significativa na sua capacidade de regeneração.
George Gibbons, do Departamento de Neurologia Clínica da Universidade de Cambridge e primeiro autor do estudo, disse: “Os neurônios retirados de organoides menos maduros regeneraram fibras longas após a lesão, mas os de organoides mais maduros mostraram uma queda dramática em sua capacidade de regeneração.
A equipe analisou a atividade genética em neurônios que conectam o cérebro e a medula espinhal. Seu trabalho revelou uma rede genética que atua como um interruptor biológico, limitando o crescimento dos axônios à medida que os neurônios amadurecem e as sinapses se formam.
Notavelmente, quando os investigadores bloquearam reguladores-chave nesta rede, os neurónios recuperaram a sua capacidade de desenvolver axónios.
Recuperação nervosa medicinal existente
Os pesquisadores também pesquisaram um banco de dados de compostos de medicamentos para identificar medicamentos que afetam essa rede genética recém-descoberta. Um candidato promissor era o linestrenol, um medicamento hormonal atualmente aprovado para o tratamento de certos distúrbios menstruais e para o uso de anticoncepcionais.
Quando a droga foi testada em neurônios danificados, melhorou significativamente a recuperação do crescimento dos axônios.
Os pesquisadores observaram que o tecido cicatricial e a inflamação também podem interferir no reparo do nervo após uma lesão. No entanto, a compreensão dos mecanismos biológicos específicos dos neurônios que limitam a regeneração permanece extremamente importante. Evidências anteriores mostraram que neurônios mais jovens podem crescer em um ambiente que normalmente bloqueia a regeneração em locais danificados.
András Lakatas, autor sênior, que liderou o estudo no Departamento de Neurologia Clínica, disse:”Quando o cérebro e a medula espinhal são lesionados, as fibras nervosas que transmitem sinais de movimento do cérebro para a medula espinhal raramente voltam a crescer. É por isso que a paralisia geralmente é permanente. Mas não sabíamos exatamente quando a capacidade de regeneração dos axônios se torna limitada. Nosso modelo dá uma boa indicação de que esse bloqueio ocorre durante o desenvolvimento, e ainda acontece. ” pode ser cancelado após esse ponto.
“O Linestrenol por si só pode não ser a resposta para a regeneração da medula espinal, mas mostra-nos que, em princípio, deveria ser possível atingir directamente os neurónios humanos e regenerar os seus axónios. Embora ainda precisemos de mostrar que esta estratégia também ajuda a restaurar as ligações adequadas entre as células do cérebro e da medula espinal, dá-nos esperança de que um dia poderemos ser capazes de tratar doenças que anteriormente se pensava serem incuráveis.”
Por que os organoides humanos são importantes
A tecnologia organoide está se tornando cada vez mais valiosa para o estudo da biologia e das doenças humanas. Embora modelos animais, como camundongos e ratos, continuem úteis para a pesquisa, diferenças biológicas importantes limitam a precisão com que refletem as funções do sistema nervoso humano.
Os organoides derivados de células-tronco humanas poderiam replicar mais de perto a biologia humana, ajudando a preencher a lacuna entre os experimentos em animais e os resultados do mundo real para os pacientes.
Lakatos acrescentou: “Muito do que sabemos sobre a regeneração nervosa vem de roedores, cujos neurônios se comportam de maneira diferente dos neurônios humanos. Nossos sofisticados modelos organoides ajudam a preencher a lacuna de conhecimento entre os modelos animais e o que vemos nos pacientes.
Pesquisadores da Universidade de Cambridge já estão usando organoides para uma ampla gama de pesquisas médicas, incluindo reparo de fígados danificados, estudo da doença de Crohn em crianças e estudo dos primeiros estágios da gravidez.
O estudo foi financiado pelo Conselho de Pesquisa e Inovação Médica do Reino Unido e pela Spinal Research.
