Os cientistas descobriram como as bactérias produzem naturalmente múltiplas versões de poderosos medicamentos contra o câncer, resolvendo um mistério que tem confundido os pesquisadores há décadas. A descoberta poderá ajudar a acelerar o desenvolvimento de novos tratamentos para o cancro ainda intratável.
Durante anos, os cientistas esperaram usar enzimas bacterianas para criar novas variantes de medicamentos através de um processo conhecido como biossíntese combinatória. No entanto, o progresso foi limitado porque os investigadores não compreenderam completamente como as enzimas coordenam o seu trabalho.
Publicado em Comunicações da naturezanovas pesquisas mostram como as enzimas bacterianas interagem entre si para montar uma família de compostos anticancerígenos intimamente relacionados. Esta família inclui romidepsina (Istodax), um tratamento aprovado pela FDA para certos tipos de câncer no sangue. Ao descobrir este sistema natural de “misturar e combinar” e reproduzir os seus princípios básicos em laboratório, os investigadores criaram uma nova estratégia para o desenvolvimento de futuros tratamentos contra o cancro.
“Sabemos há décadas que as bactérias podem produzir naturalmente múltiplas versões de poderosos medicamentos anticâncer, mas não tínhamos ideia de como elas faziam isso”, disse o primeiro autor, Dr. Munro Passmore, pesquisador do Departamento de Química da Universidade de Warwick. “Este trabalho irá finalmente decifrar esse código. Determinamos como diferentes enzimas interagem e cooperam para produzir essas variantes de medicamentos, algo que os pesquisadores não foram capazes de fazer porque o sistema é elegantemente econômico. Este é o avanço que precisávamos para realmente desenvolver esses medicamentos por conta própria.”
Pequenos conectores moleculares revelam a estratégia de produção de medicamentos da natureza
Os pesquisadores descobriram que pequenas regiões moleculares conhecidas como “domínios de acoplamento” servem como conectores entre a maquinaria básica de produção de medicamentos e as enzimas responsáveis pela adição dos vários componentes. Esses domínios de acoplamento compartilham um ponto de ligação conservado que lhes permite interagir com múltiplos parceiros enzimáticos.
Este design flexível explica como as bactérias podem criar uma variedade de moléculas de medicamentos relacionadas, mantendo a precisão necessária para que os compostos sejam eficazes.
A pesquisa também esclarece como esses sistemas naturais de produção de medicamentos evoluíram. De acordo com os investigadores, o composto recentemente identificado provavelmente evoluiu a partir de uma via relacionada de produção de medicamentos através da duplicação e recombinação de genes ao longo do tempo.
O professor Greg Challis, professor de química sustentável da Monash Warwick Alliance, Universidade de Warwick e Monash University conclui:”Esta pesquisa nos dá um plano para fazer o que a natureza faz, mas melhor e mais rápido. Através da engenharia reversa da lógica evolutiva da natureza, podemos agora desenvolver caminhos sintéticos que criam novos candidatos a medicamentos anticâncer com propriedades otimizadas para uso clínico, como potência, melhor seletividade, menos efeitos colaterais – para criar uma biblioteca expandida de candidatos para o tratamento de vários tipos de câncer onde novas terapias são urgentemente necessárias.
Como a descoberta pode melhorar o desenvolvimento de medicamentos contra o câncer
O trabalho concentra-se em uma classe de medicamentos anticâncer conhecidos como inibidores de HDAC. Essas drogas bloqueiam as histonas desacetilases, enzimas que ajudam a regular quais genes são ativados e desativados dentro das células. Ramidepsina (Istodax) é um inibidor de HDAC aprovado pela FDA usado para tratar linfomas de células T.
Um composto quimicamente semelhante chamado FR-901375 é conhecido há décadas, mas os cientistas nunca identificaram a via biológica que as bactérias usam para produzi-lo. Este estudo finalmente preenche a peça que faltava.
Como outros inibidores de HDAC em sua família, o FR-901375 pertence a um grupo de moléculas cíclicas complexas chamadas depsipeptídeos. Esses compostos são montados a partir de blocos de aminoácidos juntamente com um farmacóforo conservado de ácido hidroxila, todos conectados por meio de uma combinação de ligações peptídicas e ésteres.
Dentro das bactérias, essas moléculas são construídas em enormes complexos de proteínas chamados híbridos PKS-NRPS, que combinam as atividades da policetídeo sintase (PKS) e da peptídeo sintetase não ribossômica (NRPS). Novas pesquisas mostram que a chave para esse processo de montagem são os domínios de acoplamento que atuam como conectores moleculares que permitem que uma parte da linha de produção reconheça e transfira seu produto para a próxima. Este mecanismo permite a biossíntese combinatória e permite que as bactérias criem naturalmente múltiplas variantes de medicamentos.
Como os pesquisadores resolveram o mistério
Para descobrir como funciona esse sistema, a equipe combinou biologia estrutural, bioquímica, genética e modelagem computacional.
Seu trabalho incluiu:
- Pesquisas de bioinformática em bancos de dados públicos identificaram o cluster de genes biossintéticos FR-901375 em Pseudomonas clororaphis subsp. um peixecom resultados confirmados por análise espectrométrica de massa de metabólitos extraídos.
- Experimentos de reconstituição in vitro utilizando domínios proteicos purificados que demonstraram interações enzima-enzima produtivas verificadas por espectrometria de massa de proteínas intactas.
- Modelagem Computacional AlphaFold para Prever Estruturas Complexas de Proteínas Seguida por Espectrometria de Massa com Impressão Digital de Carbeno para Mapear Experimentalmente Locais de Interação.
- Experimentos de mutagênese dirigida ao local que confirmaram a importância dos resíduos de ligação previstos.
- Estudos de deleção genética em cepas bacterianas mostram que os domínios de acoplamento são importantes para o funcionamento do sistema in vivo.
- A análise comparativa de agrupamentos de genes biossintéticos de várias bactérias produtoras de inibidores de HDAC revela características evolutivamente conservadas comuns a estes sistemas naturais de produção de medicamentos.
