Pesquisadores de Cambridge descobriram por que tanto a ativação quanto o bloqueio de um receptor cerebral podem causar perda de peso. Essas descobertas podem ajudar os cientistas a desenvolver tratamentos para obesidade que sejam mais eficazes e potencialmente funcionem melhor em combinação.
Um estudo com ratos, publicado em Metabolismo da naturezadescobriram que o resultado depende de qual parte do cérebro é alvo. A ativação do receptor no tronco cerebral reduziu o apetite, enquanto o bloqueio do mesmo receptor no hipotálamo produziu um efeito semelhante de perda de peso através de um mecanismo diferente.
Mais de mil milhões de pessoas em todo o mundo vivem com obesidade, uma condição que aumenta o risco de doenças, incluindo diabetes tipo 2, doenças cardiovasculares e cancro. Perder peso pode reduzir alguns desses riscos, mas pode ser difícil conseguir uma perda de peso significativa apenas com dieta e exercícios.
Como os medicamentos modernos para perda de peso atingem o cérebro?
Nos últimos anos surgiu uma nova geração de medicamentos para perda de peso que atuam em receptores específicos envolvidos no apetite. Ao afetar esses receptores, os medicamentos podem reduzir a ingestão de alimentos, promover a perda de peso e ajudar a regular o açúcar no sangue.
Vários medicamentos comumente usados, incluindo Wegovy e Ozempic, ativam um receptor de proteína chamado receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1R).
Outros tratamentos para obesidade atuam no GLP-1R e em outro receptor conhecido como receptor polipeptídico insulinotrópico dependente de glicose (GIPR). Este segundo objetivo apresentou aos cientistas um quebra-cabeça incomum.
Alguns medicamentos, incluindo Mounjaro e Zepbound, ativam o GIPR. Outros, como MariTide, bloqueiam-no. Apesar de terem efeitos opostos no mesmo receptor, ambos os métodos podem ajudar na perda de peso.
Pesquisadores do Instituto de Ciências Metabólicas da Universidade de Cambridge decidiram descobrir o porquê. Seus experimentos em ratos mostraram que os dois tipos de medicamentos GIPR atuam em diferentes áreas do cérebro. Os pesquisadores também descobriram que essas abordagens podem aumentar a perda de peso quando combinadas com medicamentos específicos para perda de peso à base de GLP-1.
Rastreando a atividade do GIPR em diferentes regiões do cérebro
Para identificar as regiões cerebrais responsáveis por estes efeitos, a equipa utilizou ratos geneticamente modificados nos quais o GIPR foi eliminado selectivamente de regiões específicas.
Um grupo não tinha GIPR no tronco cerebral, uma área na base do cérebro, logo acima da medula espinhal, que está envolvida no apetite e nas náuseas. Outro grupo carecia de receptores no hipotálamo, uma importante região do cérebro envolvida na regulação da fome e do peso corporal. O terceiro grupo consistia em camundongos normais e não modificados, que serviram como grupo controle.
Os cientistas trataram os animais com várias combinações de um agonista do GIPR (que ativa o receptor), um antagonista do GIPR (que bloqueia o receptor) e um medicamento GLP-1. Eles então monitoraram a ingestão de alimentos, peso corporal, massa gorda, controle de açúcar no sangue e atividade cerebral.
A comparação dos diferentes grupos permitiu à equipe determinar onde cada tratamento funcionava.
Os resultados mostraram que os agonistas do GIPR atuam principalmente no tronco cerebral. A ativação do GIPR nesta área reduz o apetite e reduz o peso corporal.
Bloqueando o freio cerebral em Perry
Os antagonistas do GIPR seguiram um caminho diferente.
Em vez de agir principalmente através do tronco cerebral, os pesquisadores descobriram que o bloqueio do GIPR causava perda de peso através do hipotálamo. Nessa região, o GIPR parece atuar como uma espécie de “freio” que limita a intensidade da resposta do tronco cerebral aos sinais que indicam que o corpo está saciado.
Bloquear o receptor efetivamente libera esse “freio” e permite que os sinais de Perry tenham um efeito mais forte.
Os pesquisadores também encontraram evidências de que o bloqueio do GIPR poderia aumentar os efeitos de medicamentos emergentes que têm como alvo o receptor de amilina. Isto sugere que os antagonistas do GIPR podem, em última análise, ser úteis para melhorar várias classes diferentes de terapias para a obesidade.
Pistas para uma combinação mais potente de medicamentos para obesidade
Os resultados ajudam a explicar por que tratamentos como o MariTide podem funcionar. MariTide, atualmente em ensaios clínicos de fase 3, combina o antagonismo do GIPR com o agonismo do receptor GLP-1.
Compreender como essas vias separadas interagem pode ajudar os pesquisadores a projetar combinações mais eficazes de medicamentos para obesidade no futuro.
Joe Lewis, primeiro autor do estudo do Instituto de Ciências Metabólicas da Universidade de Cambridge, disse: “Compreender quais circuitos cerebrais respondem a essas drogas – e como o fazem – poderia nos ajudar a projetar medicamentos melhores que produzam mais perda de peso com menos efeitos colaterais e que possam ser mais eficazes em combinação com outros medicamentos para obesidade”.
“Nosso trabalho também reforça a ideia de que o cérebro é fundamental para o tratamento da obesidade. Os medicamentos contra a obesidade não agem simplesmente no intestino ou no pâncreas. Em vez disso, têm efeitos importantes em circuitos cerebrais específicos e identificáveis que regulam o apetite e a ingestão de alimentos.”
Esta pesquisa foi financiada pelo Conselho de Pesquisa Médica e Wellcome.
