Mais de uma em cada quatro pessoas com diabetes tipo 2 usa agonistas do receptor GLP-1, uma classe de medicamentos amplamente prescritos. No entanto, uma nova investigação da Stanford Medicine e de colaboradores internacionais sugere que estes medicamentos podem ser menos eficazes para algumas pessoas devido a diferenças genéticas.
Cerca de 10% da população carrega certas variantes genéticas associadas a um fenômeno recentemente descoberto chamado resistência ao GLP-1. Nessas pessoas, os níveis do hormônio GLP-1 (peptídeo-1 semelhante ao glucagon), que ajuda a regular o açúcar no sangue, são na verdade mais elevados do que o normal, mas parecem ser menos eficazes no desempenho de seu trabalho.
Ainda não está claro se essas variantes genéticas afetam os resultados de perda de peso dos medicamentos GLP-1, como o Ozempic e o Wegovy, que são cada vez mais usados para tratar a obesidade. Esses medicamentos são geralmente prescritos em doses mais altas para perda de peso do que para diabetes.
Um estudo publicado em 29 de março em Medicina genômicafocado em como essas drogas afetam os níveis de açúcar no sangue. Representa uma década de trabalho que inclui experimentos em humanos e ratos, bem como análise de dados de ensaios clínicos.
“Em alguns ensaios, vimos que as pessoas que tinham estas variantes não foram capazes de reduzir os seus níveis de glicose no sangue de forma tão eficaz após seis meses de tratamento”, disse Anna Gloin, Ph.D., professora de pediatria e genética e uma das autoras seniores do estudo. Neste ponto, o médico provavelmente mudará o regime de tratamento do paciente. Saber antecipadamente quem tem maior probabilidade de responder ajudará os pacientes a obter os medicamentos de que precisam com mais rapidez – um passo em direção à medicina de precisão, disse Gloin.
O outro autor sênior é Markus Stoffel, MD, PhD, professor de doenças metabólicas no Instituto de Ciências da Saúde Molecular da ETH Zurique, na Suíça. Os principais autores do estudo são Mahesh Umapatisivam, MBBS, DPhil, endocrinologista e pesquisador clínico da Universidade de Adelaide, na Austrália, e ex-estagiário da Gloyn, e Elisa Araldi, PhD, professora associada de medicina e cirurgia na Universidade de Parma, na Itália, e ex-estagiária da Stoffel.
“Quando trato pacientes na clínica de diabetes, vejo uma enorme variação na resposta a esses medicamentos à base de GLP-1, e é difícil prever essa resposta clinicamente”, disse Umapatisivam. “Este é o primeiro passo para podermos usar a composição genética de alguém para nos ajudar a melhorar o processo de tomada de decisão”.
Embora este seja o estudo mais detalhado da resistência ao GLP-1, o mecanismo biológico subjacente permanece desconhecido.
“Essa é a pergunta de um milhão de dólares”, disse Gloin. “Anotamos esta enorme lista de todas as maneiras pelas quais acreditamos que a resistência ao GLP-1 pode surgir. Não importa o que fizemos, não conseguimos descobrir exatamente por que eles eram persistentes.”
Variantes do gene PAM e resistência ao GLP-1
O estudo se concentrou em duas variantes genéticas específicas que afetam uma enzima chamada PAM (peptidil glicina alfa amidante monooxigenase). Esta enzima desempenha um papel único na ativação de muitos hormônios no corpo, incluindo o GLP-1.
“A PAM é uma enzima realmente interessante porque é a única enzima que temos capaz de realizar um processo químico chamado amidação, que aumenta a meia-vida ou a potência dos peptídeos bioativos”, disse Gloin.
“Pensávamos que se você tivesse um problema com esta enzima, vários aspectos da sua biologia não estariam funcionando corretamente”.
Estudos anteriores já demonstraram que as variantes do PAM são mais comuns em pessoas com diabetes e podem prejudicar a libertação de insulina pelo pâncreas. A equipe queria determinar se essas variantes também perturbavam o GLP-1, um hormônio produzido no intestino que ajuda a controlar os níveis de açúcar no sangue após as refeições, estimulando a liberação de insulina, retardando o esvaziamento gástrico e reduzindo o apetite. Os medicamentos agonistas do receptor GLP-1 são projetados para imitar esse hormônio.
Para conduzir o estudo, os pesquisadores estudaram adultos com e sem a variante PAM conhecida como p.S539W. Os participantes beberam uma solução açucarada e fizeram exames de sangue a cada cinco minutos durante quatro horas. (Eles estudaram participantes que não tinham diabetes, porque a doença introduz mais variáveis confusas.)
Inicialmente, a equipe esperava que as pessoas com a variante PAM apresentassem níveis mais baixos de GLP-1, possivelmente porque o hormônio seria menos estável sem o processamento adequado.
“O que realmente vimos foi que eles tinham níveis elevados de GLP-1”, disse Gloin. “Foi o oposto do que imaginávamos que iríamos encontrar.”
“Embora as pessoas com a variante PAM tenham níveis circulantes mais elevados de GLP-1, não vimos evidências de maior atividade biológica. Elas não baixaram o açúcar no sangue mais rapidamente. Foi necessário mais GLP-1 para o mesmo efeito biológico, o que significa que eram resistentes ao GLP-1.”
Confirmação de descobertas em humanos e ratos
Como os resultados foram inesperados, os pesquisadores passaram vários anos testando-os usando diversas abordagens.
“Não conseguimos descobrir, então analisamos de todas as maneiras diferentes que pudemos para ver se era realmente um avistamento confiável”, disse Gloin.
Eles colaboraram com cientistas de Zurique que estudaram ratos sem o gene PAM. Esses animais mostraram sinais semelhantes de resistência ao GLP-1 com níveis hormonais elevados que não conseguiram melhorar o controle do açúcar no sangue.
Uma das principais funções do GLP-1 é retardar o esvaziamento gástrico, o que ajuda a regular o açúcar no sangue e promove a perda de peso. Em camundongos sem o gene PAM, os alimentos passaram pelo estômago mais rapidamente e o tratamento com medicamentos GLP-1 não retardou esse processo.
Os investigadores também encontraram uma resposta reduzida ao GLP-1 tanto no pâncreas como no intestino destes ratos. No entanto, o número de receptores de GLP-1 nestes tecidos permaneceu inalterado.
Outras experiências com colaboradores em Copenhaga mostraram que o defeito do PAM não afetou a forma como o GLP-1 se liga ao seu receptor ou como os sinais são transmitidos. Isto sugere que a resistência ocorre mais adiante na via biológica.
Dados de ensaios clínicos mostram resposta reduzida ao medicamento
Para compreender como a resistência ao GLP-1 afecta os resultados do tratamento, a equipa analisou dados de vários ensaios clínicos envolvendo pessoas com diabetes.
Numa análise combinada de três ensaios envolvendo 1.119 participantes, as pessoas com variantes do PAM responderam de forma menos eficaz aos medicamentos GLP-1 e tiveram menos probabilidade de atingir os níveis alvo de HbA1c, uma medida do controlo do açúcar no sangue a longo prazo. Após seis meses de tratamento, cerca de 25% dos participantes sem as variantes atingiram a meta recomendada de HbA1c, em comparação com 11,5% dos participantes com a variante p.S539W e 18,5% dos participantes com a variante p.D563G.
É importante ressaltar que essas variantes genéticas não afetam a forma como os pacientes respondem a outros medicamentos comuns para diabetes, incluindo sulfonilureias, metformina e DPP-4i.
“O que foi realmente surpreendente foi que não observamos qualquer efeito sobre se você tinha uma resposta variante a outros tipos de medicamentos para diabetes”, disse Gloin. “Vemos muito claramente que isso é típico de medicamentos que atuam através da farmacologia do receptor GLP-1”.
Dois ensaios clínicos adicionais financiados por empresas farmacêuticas não mostraram qualquer diferença entre portadores e não portadores, embora estes estudos tenham utilizado medicamentos GLP-1 de ação mais prolongada. Segundo Gloin, essas formulações mais duradouras podem ajudar a superar a resistência ao GLP-1.
Um quebra-cabeça biológico complexo e sem solução
Os pesquisadores notaram pela primeira vez sinais de resistência ao GLP-1 há quase uma década, antes que os medicamentos GLP-1 se tornassem amplamente utilizados para perda de peso. Apenas dois ensaios incluíram dados de peso e não mostraram nenhuma diferença clara entre pessoas com e sem variantes do PAM. No entanto, os dados são limitados e não conclusivos.
Pode haver mais dados genéticos provenientes de ensaios clínicos que possam esclarecer como as pessoas respondem a estes medicamentos, mas o acesso a essa informação tem sido difícil.
“É muito comum que as empresas farmacêuticas recolham dados genéticos dos seus participantes”, disse Gloin. “Para novos medicamentos GLP-1, seria útil verificar se existem variantes genéticas, como variantes no PAM, que explicam a fraca resposta aos medicamentos”.
Actualmente, a causa biológica da resistência ao GLP-1 permanece obscura e é provavelmente multifactorial. Gloin comparou isso à resistência à insulina, que os cientistas ainda não entendem completamente, apesar de décadas de pesquisa. Apesar disso, foram desenvolvidos tratamentos eficazes para a resistência à insulina.
“Existe toda uma classe de medicamentos que são sensibilizadores de insulina, então talvez possamos desenvolver medicamentos que permitam que as pessoas sejam sensíveis ao GLP-1 ou encontrar formulações de GLP-1, como versões de ação mais prolongada, que evitem a resistência ao GLP-1”, disse ela.
Pesquisadores da Universidade de Oxford, da Universidade de Dundee, da Universidade de Copenhague, da Universidade da Colúmbia Britânica, do Churchill Hospital, da Universidade de Newcastle, da Universidade de Bath e da Universidade de Exeter também contribuíram para o trabalho.
A pesquisa recebeu financiamento da Wellcome, do Conselho de Pesquisa Médica, do programa Horizonte 2020 da União Europeia, dos Institutos Nacionais de Saúde (subvenções U01-DK105535, U01-DK085545 e UM-1DK126185), do Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde Oxford Biomedical Research Centre, do Instituto Canadense de Pesquisa em Saúde, da Fundação Novo Nordisk, da Boehringer Ingelheim e da Diabetes Australia.
