A quimioterapia é amplamente conhecida por danificar o revestimento intestinal. Embora este efeito seja frequentemente visto como um problema localizado, os efeitos estendem-se para além do trato digestivo. Quando o revestimento intestinal é danificado, a disponibilidade de nutrientes no intestino muda, forçando as bactérias residentes a se adaptarem ao novo ambiente.
Os pesquisadores descobriram que os danos ao revestimento intestinal causados pela quimioterapia alteram a forma como as bactérias intestinais acessam os nutrientes. Como resultado, a composição e o comportamento da microbiota mudam. Uma mudança importante é o aumento da produção de ácido indol-3-propiônico (IPA), um composto microbiano derivado do aminoácido triptofano.
Sinal microbiano com efeitos em todo o organismo
A IPA não fica apenas no intestino. Em vez disso, atua como um sinal que viaja pelo corpo até a medula óssea, onde as células imunológicas são produzidas. Níveis mais elevados de IPA revertem este processo alterando a mielopoiese e reduzindo a produção de monócitos imunossupressores. Esses monócitos normalmente ajudam as células cancerosas a escapar das defesas imunológicas e a apoiar o crescimento de metástases.
“Ficámos surpreendidos com a forma como um efeito secundário, muitas vezes visto como um efeito secundário da quimioterapia, poderia causar uma resposta sistémica tão estruturada. Ao alterar a microbiota intestinal, a quimioterapia desencadeia uma cascata de eventos que reconstroem a imunidade e tornam o corpo menos propenso a metástases”, diz Ludivin Bercier, primeiro autor do estudo.
Esta mudança na produção de células imunológicas aumenta a atividade das células T e altera as interações das células imunológicas em locais de propagação do câncer. O efeito é particularmente pronunciado no fígado. Em modelos pré-clínicos, estas alterações criam condições resistentes ao crescimento metastático.
Evidências de pacientes com câncer
Os resultados dos estudos laboratoriais são confirmados pelos dados do paciente. A relevância clínica foi confirmada utilizando dados recolhidos em colaboração com o Dr. Thibaut Kösler (Hospitais Universitários de Genebra, HUG). Entre os pacientes com câncer colorretal, aqueles com níveis sanguíneos mais elevados de IPA após a quimioterapia apresentaram níveis mais baixos de monócitos. Este perfil imunológico está associado a melhores resultados de sobrevivência.
“Este trabalho mostra que os efeitos da quimioterapia se estendem muito além do próprio tumor. Ao identificar o eixo funcional que conecta o intestino, a medula óssea e os locais metastáticos, identificamos mecanismos sistêmicos que podem ser usados para limitar a progressão metastática por um longo tempo”, diz Tatsiana Petrova, autora correspondente do estudo.
Efeitos imunológicos a longo prazo e potencial futuro
A pesquisa foi apoiada por diversas organizações, incluindo a Swiss National Science Foundation e a Swiss Cancer League. Uma bolsa tandem da Fundação ISREC permitiu uma estreita colaboração entre a investigação clínica e básica liderada pela Professora Tatsiana Petrova e pelo Dr. Tib Kösler do HUG da Universidade. A equipe levanta a hipótese de que a quimioterapia pode criar uma forma de “memória” biológica impulsionada por metabólitos produzidos por micróbios intestinais que continuam a suprimir o crescimento de metástases ao longo do tempo.
Tomados em conjunto, os resultados apontam para um eixo de metástase intestino-medula óssea-fígado anteriormente subestimado. Esta via ajuda a explicar como a quimioterapia pode produzir efeitos duradouros em todo o corpo e oferece novas formas de utilizar metabolitos derivados da microbiota como estratégias adjuvantes para limitar a propagação do cancro.
