A oportunidade única de observar a atividade cerebral profunda numa pessoa com obesidade e perda de controlo sobre a alimentação proporcionou novos conhecimentos sobre como a tirezepatida, comercializada como Mounjaro e Zepbound, interage com o cérebro. As gravações mostraram que a droga reduziu a atividade no centro de recompensa do cérebro, uma área associada ao desejo e desejo por comida, embora a redução não tenha durado.
Os pesquisadores observaram que a tirzepatida é um peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e um agonista do receptor do polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP), originalmente desenvolvido para diabetes tipo 2. Os primeiros resultados mostram que também pode ajudar em condições relacionadas ao controle dos impulsos, incluindo transtorno da compulsão alimentar periódica. No entanto, um novo relatório da Escola de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia alerta que os actuais inibidores do GLP-1 e do GIP podem não estar totalmente optimizados para tratar estes comportamentos e requerem mais investigação. Um estudo de caso aparece na Nature Medicine.
“Este estudo fornece informações sobre como essas drogas podem funcionar no cérebro e nos guiará à medida que exploramos novas indicações”, disse o autor sênior Casey H. Halpern, MD, professor de neurocirurgia e chefe da Divisão de Neurocirurgia Estereotáxica e Funcional. “Até que compreendamos melhor os seus efeitos no cérebro, é muito cedo para chamar os inibidores do GLP-1 e do GIP de medicamentos milagrosos para outras doenças além da diabetes tipo 2 e da obesidade”.
Compreendendo a perda de controle sobre comer e fazer barulho
A perda de controle sobre a alimentação é generalizada, afetando muitas pessoas com obesidade e também muitos transtornos alimentares. O transtorno da compulsão alimentar periódica (TCAP) é considerado o transtorno alimentar mais comum nos Estados Unidos, afetando mais de 3 milhões de pessoas. Pessoas com TCAP muitas vezes se sentem incapazes de parar de comer e continuam a comer muito depois de se sentirem saciadas.
As regiões críticas do cérebro envolvidas na regulação do comportamento alimentar incluem o hipotálamo e o núcleo accumbens (NAc), que serve como um importante centro de recompensa. O NAc ajuda a governar a motivação, o comportamento de busca de prazer e o controle dos impulsos. Estudos demonstraram que em pessoas com obesidade e TCAP, a sinalização dentro do NAc e circuitos relacionados é interrompida.
Mesmo sem um diagnóstico de TCAP, até 60 por cento das pessoas com obesidade experimentam um “ruído alimentar” persistente, um fluxo constante de pensamentos sobre a comida que pode levar ao sofrimento e a padrões inadequados, como comer demais ou perda de controle sobre a alimentação. Comer barulho também é comum na bulimia nervosa e na anorexia nervosa. A pesquisa relacionou a compulsão alimentar a um risco aumentado de suicídio entre pessoas com obesidade e distúrbios alimentares, que provavelmente estão ligados a traços de personalidade impulsivos e desregulação emocional.
“Desenvolver novas formas de tratar estes pacientes é de suma importância”, disse Halpern. “Embora muitas pessoas que tomam inibidores de GLP-1 e GIP relatem uma redução no desejo por comida, esses medicamentos não são aprovados pela FDA para o tratamento da preocupação alimentar e da impulsividade relacionada. Na verdade, seus efeitos na atividade cerebral humana apenas começaram a ser estudados.”
A luta de um paciente com obesidade grave e ruído alimentar
Uma mulher de 60 anos, referida no estudo como “Participante 3”, vivia com obesidade grave e resistente ao tratamento e constante desejo por comida. Ela descreveu pensamentos constantes e intrusivos sobre a comida que muitas vezes a levavam a pedir comida ou lanche ao longo do dia, mesmo quando tentava parar. Ela costumava comer até se sentir desconfortavelmente saciada e sentia-se particularmente atraída por alimentos doces e salgados, como muffins embalados, sanduíches de rosbife de fast food e batatas fritas. Ela também tinha diabetes tipo 2 e já havia recebido prescrição de dulaglutida, um inibidor do GLP-1, mas isso não reduziu seu peso nem sua alimentação obsessiva.
Após inúmeras tentativas de tratamento, incluindo cirurgia bariátrica, medicação, terapia comportamental e outras intervenções para transtornos alimentares, ela se juntou ao ensaio clínico de Halpern. O estudo envolveu uma cirurgia cerebral para implantar eletrodos projetados para detectar e interromper os desejos antes que eles se transformassem em episódios de compulsão alimentar.
Como os sinais cerebrais detectam o início do desejo
A pesquisa anterior de Halpern encontrou um padrão distinto de atividade elétrica no NAc que ocorre pouco antes de uma pessoa se fixar na comida e sentir vontade de comer demais. Esta atividade não aparece quando uma pessoa simplesmente sente fome antes de uma refeição normal. Um teste piloto anterior liderado por Halpern mostrou que a estimulação elétrica de alta frequência do NAc, exatamente quando esses sinais de desejo ocorrem, pode parar de comer demais.
No atual estudo com quatro participantes, eletrodos de eletroencefalografia intracraniana (iEEG) foram implantados em indivíduos com obesidade e transtornos alimentares. Semelhante aos sistemas usados para tratar a epilepsia e a doença de Parkinson, o dispositivo registrou a atividade no NAc quando os participantes encontraram alimentos conhecidos por causarem compulsão alimentar.
Depois de estabelecer as respostas básicas de cada pessoa, a equipe de pesquisa programou os eletrodos para fornecer estimulação de alta frequência enquanto detectava sinais relacionados ao desejo. Dentro de seis meses, os participantes relataram uma redução significativa na perda de controle e menos episódios de consumo excessivo de álcool.
Tirzepatide oferece uma rara janela de pesquisa
Antes da cirurgia, o Participante 3 recebeu prescrição de tireceptide para diabetes tipo 2 após falha de seu primeiro inibidor de GLP-1. Sua dose foi aumentada gradativamente até o máximo antes e depois do implante dos eletrodos, pois o diabetes aumenta o risco de infecção após a cirurgia. Isto criou uma oportunidade incomum para os pesquisadores observarem em tempo real como a tirepatida afeta os sinais cerebrais relacionados ao desejo por comida.
“A cirurgia cirúrgica no cérebro para implantar eletrodos é invasiva e, portanto, é extremamente raro estudar a atividade cerebral humana desta forma”, disse Halpern. “A pesquisa incentiva mais pesquisas; esta participante já estava tomando tireceptide quando se inscreveu no estudo, mas antes de qualquer estimulação ser realizada, o que nos deu uma oportunidade única de fazer observações importantes sobre como a droga altera os sinais cerebrais”.
O efeito do Tirzepatid desaparece com o tempo
Depois que a Participante 3 atingiu a dose completa de tirepatide e os eletrodos foram implantados, ela relatou que não se importava com a comida, e sua atividade NAc refletia esse silêncio. Após cerca de cinco meses, no entanto, a atividade anteriormente silenciosa do NAc ressurgiu junto com o intenso ruído alimentar. Esta mudança sugere que o efeito da pneupatide na sua perda de controlo sobre a alimentação foi temporário e que os padrões subjacentes de preocupação com a alimentação foram restaurados.
Outros participantes do ensaio que não receberam tirzepatida mostraram consistentemente aumento da atividade NAc e preocupação frequente com a comida, consistente com observações anteriores do grupo de Halpern. A redução dramática na sinalização observada apenas no participante 3 sugere fortemente que o tireceptide suprimiu transitoriamente esta atividade.
“Os inibidores de GLP-1 e GIP são medicamentos incríveis que fazem o que foram projetados para fazer – controlar o açúcar no sangue em pessoas com diabetes tipo 2 e perda de peso na obesidade”, disse a pesquisadora Kelly Ellison, Ph.D., professora de psiquiatria e diretora do Centro de Peso e Distúrbios Alimentares. “Este estudo nos mostra que eles podem ser úteis para lidar com a preocupação com a comida e a compulsão alimentar, mas não na forma atual”.
“Embora este estudo tenha relatado apenas dados de uma pessoa que tomou tireceptide, ele fornece evidências convincentes de como os inibidores de GLP-1 e GIP alteram os sinais elétricos no cérebro”, disse o coautor Wonkyun Choi, candidato a doutorado no laboratório de Halpern. “Esses insights devem inspirar mais pesquisas para desenvolver tratamentos mais adequados às características impulsivas da obesidade e aos transtornos alimentares relacionados, que sejam seguros e duradouros”.
Esta pesquisa foi apoiada pelos Institutos Nacionais de Saúde (7UH3NS103446-03, 1R01MH124760-01A1, R25MH119043 e T32NS091008).
