As células cerebrais extraem constantemente material do fluido ao seu redor, incluindo nutrientes, moléculas sinalizadoras e fragmentos de suas próprias superfícies externas. Esse processo, chamado endocitose, apoia o aprendizado, a memória e a manutenção normal dos neurônios.
Pesquisadores da Penn State descobriram uma estrutura até então não reconhecida que pode controlar grande parte dessa atividade. A estrutura é uma rede localizada logo abaixo da superfície dos neurônios e é conhecida como esqueleto periódico ligado à membrana, ou MPS.
Um porteiro escondido dentro dos neurônios
Nas conclusões publicadas em Conquistas da ciênciaa equipe mostrou que a MPS atua como um guardião físico para quase todos os principais tipos de endocitose. Já se sabia que a estrutura, construída a partir de anéis repetidos de proteínas, ajuda os neurônios a manterem sua forma. Os novos resultados mostram que também desempenha um papel muito mais activo no controlo de onde e quando as substâncias entram na célula.
“Há muitos e muitos anos que tentamos compreender este mecanismo molecular, quais mecanismos ajudariam a facilitar este processo porque está associado a doenças neurodegenerativas”, disse Ruabeau Zhou, professor associado de química, bioquímica e biologia molecular e engenharia biomédica na Penn State e autor correspondente do estudo. “Quando a endocitose – a absorção e regulação de nutrientes – dá errado, ocorre agregação de proteínas no cérebro, o que é uma marca registrada de doenças neurodegenerativas como Alzheimer e Parkinson.”
Zhou ajudou a abrir o MPS em 2013 enquanto trabalhava como pós-doutorado na equipe de Harvard. Na época, os cientistas acreditavam que a estrutura servia principalmente como um sistema de suporte interno passivo. No novo estudo, Zhou e seus colegas usaram imagens de super-resolução em neurônios cultivados em laboratório e descobriram que o MPS se comporta mais como um controlador de tráfego celular, regulando todas as principais formas de endocitose.
Observando a captação celular em nanoescala
Os pesquisadores confiaram na microscopia avançada de super-resolução, que pode revelar estruturas em nanoescala – cerca de 10 mil vezes menores que a espessura de um fio de cabelo humano. Eles estudaram neurônios cultivados em placas de Petri e induziram proteínas selecionadas nas células para que essas proteínas pudessem ser rastreadas.
Os cientistas então expuseram os neurônios a diferentes moléculas e observaram como as células os absorviam enquanto o MPS permanecia intacto. Eles também alteraram a estrutura, danificando ou protegendo certas áreas, o que lhes permitiu ver como os neurônios respondiam às mudanças na rede.
Quando o MPS foi interrompido, os neurônios começaram a absorver o material muito mais rapidamente. Isso indica que a grelha costuma retardar o processo e evitar a absorção excessiva.
Os pesquisadores também descobriram que a estrutura pode contribuir para o seu próprio colapso. A endocitose mais rápida enfraqueceu a rede e induziu feedback positivo. O aumento na captação ativou sinais moleculares que direcionaram proteínas dentro dos neurônios para cortar partes do esqueleto. Isso abriu pontos de entrada adicionais e permitiu a entrada de ainda mais nutrientes e proteínas.
“Descobrimos que este esqueleto de membrana regula ativamente o processo de absorção de nutrientes pelos neurônios”, disse Zhou. “Você pode pensar nele como um porteiro que protege essa barreira física para evitar a absorção de nutrientes. Quando um neurônio precisa absorver um determinado nutriente, esse porteiro abrirá o portão e o deixará entrar.”
Zhou explicou que esta flexibilidade pode permitir que os neurônios aumentem sua atividade quando precisam responder rapidamente. Porém, esse mesmo mecanismo pode se tornar prejudicial se não for mais controlado adequadamente.
Possível ligação com a doença de Alzheimer
Para investigar esta possibilidade, os investigadores criaram experiências com células que se assemelhavam às fases iniciais da doença de Alzheimer. Eles fizeram com que os neurônios produzissem níveis mais elevados de proteína precursora de amilóide (APP), um marcador chave associado à doença.
A atenuação do MPS fez com que os neurônios absorvessem o APP mais rapidamente. Uma vez dentro das células, a APP foi clivada em amiloide-B42, um fragmento tóxico fortemente associado à doença de Alzheimer. Neurônios com MPS danificado acumularam quantidades crescentes desta molécula prejudicial e exibiram mais marcadores de morte celular.
“Criamos um modelo que é muito semelhante à doença de Alzheimer e descobrimos que em alguns neurônios envelhecidos ou em condições patológicas, a endocitose de proteínas tóxicas aumenta, o que causa condições estressantes que eventualmente levam à morte neuronal”, disse Jinyu Fei, estudante de graduação no Departamento de Química da Eberly College of Science da Penn State e principal autor do estudo.
Um potencial novo alvo terapêutico
Os resultados mostram que a MPS pode atuar como uma barreira protetora nos neurônios, retardando a captação de APP e limitando o acúmulo de moléculas tóxicas. Como se sabe que a estrutura se deteriora durante o envelhecimento e doenças neurodegenerativas, a sua destruição pode empurrar os neurónios para um ciclo prejudicial que envolve aumento da produção de amiloide, maior enfraquecimento estrutural e eventual morte celular.
Proteger ou estabilizar esta estrutura pode oferecer uma nova maneira de retardar a neurodegeneração, disseram os pesquisadores.
“Acreditamos que isso poderia abrir a porta para terapias futuras, como o direcionamento de proteínas para o tratamento de doenças neurodegenerativas”, disse Fay. “Preservar ou estabilizar a MPS pode oferecer uma maneira de retardar as alterações celulares latentes que precedem os sintomas da doença de Alzheimer”.
Outros autores do artigo são Yuanmin Zheng, estudante de doutorado em engenharia biomédica; Kaden LaLonde, estudante do quarto ano com especialização em bioquímica e biologia molecular; e Yuan Tao, estudante de pós-graduação do Hack Institute for Life Sciences da Penn State.
Os Institutos Nacionais de Saúde financiaram este trabalho.
