Cientistas do Instituto Rujer Bošković (RBI) em Zagreb, Croácia, descobriram uma função surpreendente da proteína CENP-E. Durante muitos anos, pensou-se que agia como um motor que puxava os cromossomos errantes para a posição de uma célula pronta para se dividir. As novas descobertas mostram algo bem diferente: o CENP-E estabiliza as primeiras conexões entre os cromossomos e as “trilhas” internas da célula, ajudando-as a se alinharem adequadamente antes que a célula se quebre.
Um estudo complementar descobriu que os centrímeros, pequenas estruturas nos cromossomos que antes se pensava que funcionavam por conta própria, desempenham um papel fundamental no direcionamento do CENP-E para ajudar o processo de divisão a se desenrolar corretamente. Juntas, estas descobertas derrubam duas décadas de sabedoria convencional e têm implicações importantes, uma vez que os erros na ligação cromossómica estão ligados a muitos cancros e doenças genéticas.
Por que o posicionamento precoce dos cromossomos é importante
A cada momento, inúmeras células por todo o corpo se dividem com extrema precisão. Uma célula duplica três bilhões de letras de DNA e consegue distribuir cópias perfeitas para ambas as células-filhas.
Se este delicado processo falhar, as consequências podem ser graves. Mesmo um cromossoma no local errado pode perturbar o desenvolvimento, contribuir para a infertilidade ou causar cancro. A divisão celular deixa pouco espaço para erros.
Durante anos, os pesquisadores acreditaram ter compreendido um dos atores centrais: o CENP-E, frequentemente descrito como uma proteína motora que puxa cromossomos perdidos em direção ao meio de uma célula em divisão. A ideia era simples, difundida e, em última análise, errada.
Pesquisadores descobrem outro papel para o CENP-E
Dois estudos RBI, publicados na Nature Communications e liderados pelo Dr. Krun Vukusic e pela Professora Iva Tolic, quebram o modelo anterior e fornecem uma nova explicação. Dr. Vukusic completou seu treinamento de pós-doutorado na equipe altamente seletiva do ERC Synergy e atualmente está se preparando para liderar seu próprio grupo no RBI. O Professor Tolic, um reconhecido especialista mundial na área da biofísica celular e chefe do Laboratório de Biofísica Celular do RBI, possui duas bolsas ERC e é membro da EMBO e da Academia Europaea. Seu trabalho mostra que o CENP-E não é um “músculo” que coloca os cromossomos no lugar, mas um regulador chave que é ativado no momento certo para alinhar todo o resto.
“O CENP-E não é um motor que puxa os cromossomos para o centro”, diz Vukusic. “Este é o fator que garante que eles possam obter uma posição adequada em primeiro lugar. Sem esta estabilização inicial, o sistema paralisa.”
Movimento dos cromossomos como cidade de movimento
Imagine uma cidade enorme na hora do rush. Milhões de carros lotam inúmeros cruzamentos e um erro pode interromper todo o fluxo.
Agora imagine esta cena ampliada para dentro da jaula. Os cromossomos agem como trens que transportam carga de DNA e os microtúbulos formam trilhos para guiá-los. Para uma divisão bem-sucedida, cada cromossomo deve se conectar ao conjunto correto de trilhas e mover-se para uma posição central.
Um modelo antigo reconheceu o CENP-E como uma locomotiva que coloca os cromossomos atrasados no lugar. A equipe de Zagreb encontrou uma função mais precisa. Em vez de um motor, o CENP-E se comporta como um elo que fornece uma conexão entre o cromossomo e o microtúbulo. Se esta ligação for fraca ou inexistente, os comboios param na extremidade da estação e não podem avançar.
O que controla o movimento dos cromossomos
Por que alguns cromossomos param nas bordas da célula? A resposta envolve Aurora quinases, um grupo de proteínas que funcionam como verdadeiros semáforos. Eles geram fortes sinais “vermelhos” que impedem que os cromossomos façam ligações iniciais incorretas.
Este sistema protege contra erros próximos aos pólos da célula, mas também pode restringir os cromossomos de forma muito agressiva. O CENP-E ajuda a restaurar o equilíbrio regulando esses sinais para que as primeiras conexões corretas sejam formadas. Uma vez que ocorre uma fixação inicial estável, o alinhamento ocorre naturalmente através da geometria do fuso e do comportamento dos microtúbulos.
“Não se trata de força bruta”, explica Tolich. “Trata-se de criar as condições para que o sistema funcione sem problemas. O papel principal do CENP-E é estabilizar a iniciação e, quando isso acontecer, o resto da mitose se desenrola corretamente.”
Repensando o antigo modelo de livro didático
Por quase vinte anos, os livros didáticos descreveram o CENP-E como um motor que puxa os cromossomos em direção à placa metafásica. Um novo estudo contradiz essa visão.
“O congresso, o alinhamento dos cromossomos, está inextricavelmente ligado à bioorientação”, diz Tolich. “Mostramos que o CENP-E não contribui significativamente para o movimento em si. Seu papel mais importante é estabilizar as fixações finais no início. É isso que permite o bom funcionamento do sistema.”
Esta mudança substitui uma explicação baseada na força por uma explicação centrada na regulação e no tempo. As implicações vão muito além do aprendizado em sala de aula.
Por que esta descoberta é importante para a saúde humana
Para alguém de fora da área, essa distinção pode parecer pequena. Na biologia celular, pequenas mudanças muitas vezes revelam verdades importantes. Erros de segregação cromossômica são uma marca registrada do câncer. Segmentos duplicados ou ausentes de cromossomos são comumente encontrados em células tumorais, e essas anormalidades geralmente remontam a erros no processo de fixação.
Ao demonstrar que o CENP-E regula as primeiras ligações, e ligando esta regulação à actividade da Aurora quinase, a equipa de Zagreb ligou dois processos anteriormente considerados separados. Esta ligação revela um potencial ponto fraco nas células em divisão e pode apontar o caminho para tratamentos que corrijam ou retardem divisões perigosas.
“Não se trata apenas de reescrever o modelo”, diz Vukusic. “Trata-se de identificar um mecanismo que está diretamente relacionado à doença. Isso abre possibilidades de diagnóstico e de pensar em novos tratamentos”.
Apoio da Europa e da Croácia
A investigação foi possível graças a um financiamento competitivo significativo, incluindo uma subvenção Synergy do Conselho Europeu de Investigação, da Fundação Croata para a Ciência, de projectos bilaterais suíço-croatas e de programas de desenvolvimento da UE.
O trabalho também dependeu de recursos computacionais avançados do Centro SRCE da Universidade de Zagreb. “A biologia moderna não envolve apenas microscópios e tubos de ensaio”, diz Tolich. “Trata-se também de computação e colaboração entre disciplinas e fronteiras.”
A busca por estrutura na complexidade celular
Essencialmente, a descoberta esclarece como as células mantêm a ordem em meio ao movimento constante. Trilhões de divisões celulares ocorrem diariamente no corpo humano, e cada evento deve enfrentar a atração natural da desordem. Uma nova visão de Zagreb ajuda a revelar uma das estratégias ocultas por trás desta sequência. Ao redefinir o papel do CENP-E e conectá-lo a outros reguladores celulares, a equipe acrescentou clareza a um processo que opera sob enorme pressão.
“Ao descobrir como estes reguladores microscópicos funcionam em conjunto”, diz Tolich, “não estamos apenas a avançar a nossa compreensão da biologia, mas estamos a aproximar-nos da correção das falhas subjacentes às doenças”.
