Os pesquisadores descobriram que um par de medicamentos existentes é muito mais eficaz quando usados juntos do que quando cada um é usado separadamente. As descobertas apontam para um caminho prático e potencialmente rápido para uma cura há muito esperada para a fibrose hepática.
A fibrose hepática é uma doença comum, mas muitas vezes esquecida, que afeta centenas de milhões de pessoas em todo o mundo. Com o tempo, isso pode evoluir para cirrose ou câncer de fígado. Mesmo depois de décadas de esforço científico, ainda não existem medicamentos antifibróticos aprovados para uso clínico.
A doença se desenvolve quando danos repetidos ou de longo prazo ao fígado causados por hepatite viral, consumo excessivo de álcool, distúrbios metabólicos, toxinas ou doenças autoimunes causam uma resposta de cura excessiva. O principal impulsionador desse processo é a ativação das células estreladas hepáticas (HSC). Em condições normais, estas células permanecem inativas. Quando ocorre dano, eles se transformam em células produtoras de colágeno que criam tecido cicatricial no fígado.
Esta transformação deletéria é controlada por vários sistemas de sinalização sobrepostos, incluindo as vias TGF-β, PDGF e Wnt/β-catenina. Como a fibrose envolve muitas vias biológicas ao mesmo tempo, os medicamentos que visam apenas uma via geralmente têm sucesso limitado. Esta complexidade levou a um interesse crescente em terapias combinadas que possam bloquear simultaneamente múltiplos fatores de doença.
Um novo uso de duas drogas conhecidas
Um estudo publicado em Alvo 15 de dezembro de 2025 A equipe de Hong Wang e Haiping Hao da China Pharmaceutical University relata que uma combinação de dose fixa de silibina e carvedilol pode suprimir fortemente a ativação de células estreladas hepáticas. Ao direcionar a sinalização Wnt4/β-catenina, um par de medicamentos foi capaz de reverter a fibrose hepática em modelos experimentais, oferecendo uma estratégia promissora para o tratamento de uma doença para a qual atualmente não existem tratamentos aprovados.
Para compreender melhor o potencial e as limitações da silibina, os pesquisadores combinaram experimentos de laboratório, estudos em animais, triagem de medicamentos com base em fenótipos e análises moleculares. Os primeiros ensaios concentraram-se em modelos de lesão de células hepáticas induzidos por ActD/TNFα, tBHP e TNFα. Estas experiências mostraram que a silibina protege eficazmente as células do fígado, restaurando a vitalidade, reduzindo as espécies reativas de oxigénio prejudiciais e reduzindo a atividade dos genes inflamatórios. Também mostrou fortes efeitos antiapoptóticos, antioxidantes e antiinflamatórios sem toxicidade aparente.
No entanto, quando os investigadores examinaram se a silibina poderia parar diretamente a fibrose, os resultados foram menos impressionantes. Em células estreladas LX-2 humanas estimuladas por TGFβ1 e em HSC-T6 de rato, a silibina reduziu apenas ligeiramente os principais marcadores relacionados à fibrose, como COL1A1, COL1A2, ACTA2 e TGFB. Padrões semelhantes foram encontrados em camundongos com fibrose hepática causada pela exposição ao tetracloreto de carbono. Embora a silibina tenha levado a melhorias modestas nas enzimas hepáticas, no acúmulo de colágeno e na expressão genética fibrótica, seus benefícios pareciam vir principalmente da proteção das células do fígado, em vez de bloquear diretamente a ativação das células estreladas.
Encontrando o parceiro certo
Para superar esta limitação, a equipe de pesquisa examinou 397 medicamentos aprovados pela FDA usando o sistema repórter COL1A1-luciferase para identificar compostos que poderiam aumentar os efeitos antifibróticos da silibina. O carvedilol tornou-se o parceiro sinérgico mais forte.
Quando usados juntos, a silibina e o carvedilol reduziram drasticamente a produção de colágeno e a ativação de células estreladas em culturas de células humanas e de ratos, bem como em células estreladas hepáticas primárias. Em todos os casos, a combinação superou o desempenho de qualquer um dos medicamentos isoladamente.
Outros testes em animais mostraram que uma proporção de dose fixa de 50:1 (silibina para carvedilol) produziu os resultados mais consistentes e potentes. Esta combinação otimizada reduziu significativamente os danos hepáticos, a inflamação e a gravidade da fibrose em camundongos. Os efeitos aumentaram com o aumento da dose e foram mais fortes do que os observados com o ácido obeticálico.
Como uma dupla medicinal evita cicatrizes no fígado
Estudos mecanísticos mostraram por que a combinação funciona tão bem. Juntos, a silibina e o carvedilol bloqueiam a via de sinalização Wnt/β-catenina de forma mais eficaz do que qualquer um dos medicamentos isoladamente. Isto envolve a supressão do ligante Wnt Wnt4 e a redução da atividade da β-catenina a jusante. Estas descobertas fornecem uma explicação molecular clara para o potente efeito antifibrótico da combinação.
Acesso rápido ao uso clínico
O estudo destaca uma estratégia de tratamento realista baseada no reaproveitamento de medicamentos e na terapia combinada cuidadosamente projetada. Tanto a silibina quanto o carvedilol já são amplamente utilizados na prática clínica, possuem registros de segurança e baixo custo. Como resultado, a sua utilização combinada pode passar rapidamente para ensaios clínicos e ajudar a resolver necessidades médicas graves não satisfeitas.
Além da fibrose hepática, o estudo também demonstra como o rastreio baseado no fenótipo pode revelar parcerias medicamentosas poderosas e inesperadas que podem estar escondidas à vista de todos.
Financiamento e apoio
Este trabalho foi apoiado pelo Programa de Desenvolvimento de Pesquisa Básica do Estado Chave da China (2022YFA1303800 e 2021YFA1301300); Fundação Nacional de Ciências Naturais da China (82373946, 82073926, 82321005, 82530122 e 81930109); Grande Projeto de Ciência e Tecnologia da Província de Jiangsu (BG2024045); Projeto de implantação de expertise estrangeira para disciplina inovadora (G20582017001); Projeto do Laboratório Estatal de Medicamentos Naturais da Universidade Farmacêutica da China (SKLNMZZ202402); e Programa de Projeto de Base de Pesquisa Básica (Ciência Farmacêutica) da Universidade Yantai (P202404).
