Por que os neurônios morrem na demência e esse processo pode ser retardado? Uma equipe de pesquisa liderada pelo professor Markus Konrad, diretor do Instituto Helmholtz de Metabolismo e Morte Celular em Munique e chefe de biologia redox translacional da Universidade Técnica de Munique (TUM), relatou na Cell como as células nervosas se protegem da morte celular ferroptótica.
Suas descobertas se concentraram na selenoenzima glutationa peroxidase 4 (GPX4), necessária para prevenir esse tipo de dano celular. A única alteração genética que afeta o GPX4 interrompe uma característica anteriormente não reconhecida da função da enzima. Nas crianças que herdam esta mutação, o resultado é uma forma grave de demência de início precoce. Quando o GPX4 está funcionando corretamente, ele coloca uma pequena alça de proteína – descrita como uma “barbatana” – dentro da superfície interna da membrana do neurônio. Isto permite que o GPX4 neutralize os peróxidos lipídicos, moléculas prejudiciais que, de outra forma, danificariam a membrana.
Como uma pequena “barbatana” proteica protege os neurônios
“O GPX4 é um pouco como uma prancha de surfe”, diz Konrad. “Com sua barbatana embutida na membrana celular, ele viaja ao longo da superfície interna e neutraliza rapidamente os peróxidos lipídicos”. Em crianças com demência de início precoce, uma mutação pontual altera a forma desta alça da barbatana. A enzima alterada não consegue mais se inserir adequadamente na membrana, permitindo que os peróxidos lipídicos se acumulem livremente. Quando isso acontece, a membrana fica vulnerável, a ferraptose é desencadeada, as células se rompem e os neurônios são perdidos.
O estudo começou com três crianças nos Estados Unidos que sofrem de uma forma extremamente rara de demência na primeira infância. Todos os três apresentam a mesma alteração no gene GPX4, identificado como mutação R152H. Os cientistas usaram células de uma criança afetada e as restauraram a um estado semelhante ao das células-tronco para estudar os efeitos da mutação. Essas células-tronco foram então usadas para desenvolver neurônios corticais e estruturas tridimensionais semelhantes ao cérebro, conhecidas como organoides cerebrais.
Evidências de modelos de camundongos e análise de proteínas
Para investigar a mutação ao nível de todo o corpo, a equipa introduziu a variante R152H num modelo de rato. Isto permitiu-lhes modificar a enzima GPX4 em certos tipos de células nervosas. Os camundongos desenvolveram gradualmente problemas motores acentuados, experimentaram perda neuronal significativa no córtex cerebral e no cerebelo e exibiram respostas neuroinflamatórias graves. Estes resultados são consistentes com o que foi observado em crianças afetadas e assemelham-se aos padrões observados em condições neurodegenerativas.
Os pesquisadores também estudaram como os níveis de proteína mudaram no modelo experimental. Eles encontraram mudanças muito semelhantes às observadas na doença de Alzheimer. Muitas das proteínas que estão aumentadas ou diminuídas em pacientes com Alzheimer mostraram as mesmas perturbações em ratos sem GPX4 funcional. Este padrão sugere que o estresse ferroptótico pode estar associado não apenas a esta doença rara da infância, mas também a distúrbios mais comuns associados à demência.
Repensando as origens da demência
“Nossos dados mostram que a ferraptose pode ser a força motriz por trás da morte neuronal e não apenas um efeito colateral”, diz a Dra. Svenja Lorenz, uma das primeiras autoras. “Até agora, a investigação sobre a demência centrou-se frequentemente nos depósitos de proteínas no cérebro, chamados placas β-amilóides. Agora estamos a prestar mais atenção aos danos nas membranas celulares que levam a esta degeneração em primeiro lugar.”
Os primeiros testes mostram que o bloqueio da ferraptose pode retardar a morte celular causada pela perda de GPX4 em culturas de células e em um modelo de camundongo. “Esta é uma importante prova de princípio, mas ainda não é uma terapia”, explica o Dr. Tobias Seibt, nefrologista do LMU University Hospital Munich e um dos autores. Adam Wahida, também primeiro autor, “no longo prazo, podemos imaginar estratégias genéticas ou moleculares para estabilizar este sistema protetor. No entanto, neste momento, o nosso trabalho permanece claramente no campo da investigação fundamental.”
Colaboração de longo prazo revela importante pista molecular
O projeto reflete uma colaboração científica que se expandiu ao longo dos anos para incluir genética, biologia estrutural, investigação em células estaminais e neurociência, envolvendo várias dezenas de investigadores de instituições de todo o mundo. “Levamos quase 14 anos para vincular um pequeno elemento estrutural de uma enzima, anteriormente não reconhecido, a uma doença humana grave”, diz Conrad. “Projectos como este demonstram claramente porque precisamos de financiamento a longo prazo para investigação básica e equipas multidisciplinares internacionais, se quisermos compreender verdadeiramente doenças complexas como a demência e outras doenças neurodegenerativas”.
